蛋白质组学剖析辐射诱导的皮肤纤维化发病机理

　　近日，苏州大学与帕诺米克合作，利用Label free蛋白质组学平台进行了大鼠皮肤纤维化组织蛋白质的分析，合作文章题目为Proteomic profiling of radiation-induced skin fibrosis in rats： targeting the ubiquitin-proteasome system，发表于《International journal of radiation oncology， biology， physics》杂志，影响因子为4.258。

　　放射治疗是癌症病人治疗方案的一个重要组成部分。但是电离辐射可能会很明显的损害皮肤组织，严重削弱它的功能。来自核事故、战争和其他来源释放的放射性物质一直是对于诱导的皮肤损伤是一种威胁。皮肤慢性辐射损伤形式包括皮肤萎缩、增生和不可逆转纤维化病变。

　　辐射诱导的纤维化的细胞机制是一个多细胞进程涉及到皮肤组织中各种细胞系统的交互作用。辐射诱导的皮肤纤维是一个辐射照射后的慢性混乱。这种皮肤纤维化的发病机理包括纤维细胞变异，胶原蛋白与附件结构的沉积，血管损伤和免疫紊乱。很多研究证明纤维母细胞纤维化表型被许多水平升高的细胞因子刺激，包括转变生长因子β (TGF-β)，肿瘤坏死因子ɑ (TNF-ɑ)，白介素-4 (IL-4)，白介素-1β (IL-1β)。此外，还会改变TGF-β下游信号通路，特别是增加磷酸化SMAD转录因子的表达。除了上述细胞因子，很少有人知道参与辐射诱导皮肤纤维化关键的分子和途径。也没有有效的治疗已经发展到完全抑制纤维化的过程。因此，了解辐射诱导的皮肤纤维化过程中监管网络，信号级联，代谢途径的发生，这可以有助于对于毒性治疗性药物的研发。

　　对于高通量蛋白质的发现，蛋白质组学剖析是其中一个最常见的应用策略，蛋白组学网络分析正在成为一个了解分子网络的关键工具。在辐射诱导皮肤纤维化中差异表达蛋白质的变化并没有被报道。在这项研究中，研究者们建立了一个辐射诱导皮肤纤维化的大鼠模型并研究其蛋白质组学概要以及可能的对策。研究者们选取30或者是45 Gy电子束辐射的大鼠。采用label free蛋白定量手段对大鼠皮肤纤维化和临近正常组织的蛋白表达定性和定量。人类皮肤细胞HaCaT和 WS-1进行了X射线的辐射处理，蛋白酶的活性采用荧光探针的方法获得。蛋白酶抑制剂对TGF-β信号的影响采用WB和免疫荧光法测定。硼替佐米在大鼠皮肤创伤愈合的功效用于评价皮肤损伤的程度。

　　研究者们发现辐射诱导了大鼠、人类皮肤表皮和真皮的畸形生长。在被辐射的纤维化皮肤中鉴定出196个优先表达和80个唯一蛋白。通过生物信息学分析，泛素蛋白酶体具有明显的倍性变化同时进行了更加详细的研究。在体外实验中，研究者们发现辐射会导致人类皮肤细胞蛋白酶体活性逐渐衰弱。HaCaT和 WS-1细胞被辐射刺激后中蛋白酶体抑制剂硼替佐米抑制了纤维化TGF-β下游信号但不是TGF-β分泌物。此外硼替佐米改善了辐射诱导的损伤同时减弱了表皮增生。

　　该研究结果表明辐射诱导的皮肤纤维化期间分子机制发生变化，同时阐明了泛素蛋白酶复合体系统将是一个有效的对策。