高友鹤：美国管制新规下，尿液蛋白质组学面临挑战

　　前段时间，美国商务部工业与安全局（BIS）发布出口管制规定，对《出口管理条例》（EAR）进行修订。新的出口管制规定，未经许可，任何公司和个人禁止向中国及其他国家出口高参数流式细胞仪和特定质谱设备。

　　相关管制设备能生成大量高质量生物数据，主要用于促进人工智能和生物设计工具开发。事实上，除对人工智能和生物设计工具领域外，限制相关设备出口的影响还有可能波及尿液蛋白质组学研究。这引起了北京师范大学生命科学学院教授、人类蛋白质组学组织尿蛋白质组行动计划主席高友鹤的注意。

　　多年来，高友鹤一直专注于尿液蛋白质组学研究。作为一种生物样本，尿液中的蛋白质变化比血液能更早反映疾病迹象，在癌症、糖尿病、心脑血管疾病等多种重大疾病早期诊断中展现出巨大潜力。他认为，相关禁令可能会影响该研究领域发展。

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　　早期诊断的“时间竞赛”

　　在医学诊断中，时间就是生命。

　　早期诊断能有效遏制疾病发展，为患者赢得治疗时间。目前，主流的血液检测技术虽能通过蛋白质分析发现异常，但其固有的生物学特性导致其存在“短板”。

　　人体血液中存在一种稳态机制。机体会通过一系列复杂的调节措施，使血液的各种成分、理化性质以及血液循环系统等保持在相对稳定的状态。在稳态机制作用下，人体可能会维持一种“一切正常”的假象，掩盖早期疾病信号。

　　因此，当常规检测发现血液指标异常时，疾病发展往往已经错过了最佳治疗时机。

　　在此背景下，寻找一种可以对疾病作出更早期预警的生物样本，已经成为相关医学领域的重要课题。

　　早在20多年前，高友鹤就察觉到，除了血液之外，人体还有一种体液能够汇集更早期、更微小、更大量的疾病相关变化——尿液。

　　相较于血液，尿液能更早捕捉到疾病的“蛛丝马迹”。作为人体代谢产物的“集合站”，尿液中包含大量疾病相关蛋白，其变化可早于血液数月甚至数年出现。

　　经过多年努力，高友鹤和团队已在肝纤维化、肺纤维化、肿瘤、老年痴呆症等几十种疾病模型及各种器官疾病类型的研究中取得突破。例如，在肝纤维化模型中，尿液标志物可比血液检测提前6个月预警疾病。阿尔茨海默病的尿液蛋白异常甚至在认知功能衰退前2年已显现。

　　通过找到各类疾病所对应的尿液标志物及其变化规律，他们证明了尿液标志物研究在人类早期疾病诊断中的有效性。

　　从“中国尿计划”到“世界尿计划”

　　“尿液研究不仅仅是一个科学问题，它直接关系人民的健康。”高友鹤强调。

　　通过尿液分析，研究者们可以更早发现疾病迹象，甚至在症状出现之前进行干预，这对于提高患者的生存率具有重要意义。

　　2001年，高友鹤从美国回到中国，开始在国内开展蛋白质组学研究。当时，血液蛋白质组学是国际上的热门研究领域。他意识到血液中的变化无法满足早期诊断的需求，他转而开始关注尿液中的蛋白质组研究。

　　高友鹤面临的首要任务是如何从尿液中发现并确认疾病信号。他把两组动物放置于相同的环境中，其中一组作为疾病研究对象，从确定动物生病的时间开始，不加干预地关注疾病的发展，记录尿液中标志物的变化，与另外一组健康动物的尿液标志物进行对比，最终发现：尿液的确能够反映疾病早期的微小变化。

　　通过大量的动物实验，他发现，几乎所有疾病都能在尿液中找到早期迹象，尤其是糖尿病、肿瘤、心脑血管疾病、老年痴呆等重大疾病。

　　这意味着，尿液作为生物样本，在医学诊断领域有巨大潜力。

　　尿液的收集和分析是当前尿研究推进过程中的难点。“如果通过尿液研究人体的疾病，我们需要从个体健康状态开始，直至疾病诊断和治疗期间，持续进行收集和分析。”高友鹤说，每个研究对象的尿液样本需要连续保留数年，并不断进行对比研究，通过其变化来辅助医疗诊断。

　　为此，高友鹤团队开发了一种新方法：通过真空干燥技术，将尿液中的蛋白质浓缩保存，大大简化了样本的存储和分析难度。

　　但尿液的收集和分析还需要尿液样本库的支持。目前，全球的生物样本库以血液和肿瘤组织为主，尿液样本库较为稀少。如果要建立尿液样本数据库，跨机构、甚至跨国境的合作尤为必要。

　　此前，包括高友鹤在内的百余名学者联合发起了“中国尿计划”，希望吸引更多业内人士参与其中，推动尿研究领域的发展。“中国尿计划”的开展也引起了国际科学界的关注。

　　作为“尿计划”的最早倡议人之一，高友鹤与部分国际学者合作，呼吁“世界尿计划”的启动，并期望在全球范围内推动建立尿液蛋白质组数据库，开展相关研究，为早期疾病诊断提供更丰富的科学依据。

　　但不久前美国商务部的出口管制规定，可能对尿研究开展和尿计划推进带来不利影响。

　　“尽管无法直接断言此项禁令是以阻碍蛋白质组学研究为明确目的，但被纳入管控范围的质谱仪有可能包括解析尿液蛋白质组研究的重要工具。”高友鹤说，“该禁令的推行将有可能对相关领域产生较大影响。”

　　“禁令”背后的长期挑战

　　尽管新规的具体影响有待进一步观察，但高友鹤认为，禁令的影响可能不止相关仪器的采购问题，“我们应该看到背后更深层次的挑战”。

　　美国商务部工业与安全局认为，高参数流式细胞仪和液相色谱质谱仪可用于健康、气候变化、能源、食品和农业领域的创新解决方案，还可能涉及与美国国家安全相关的研究和开发，包括生成大量高质量的生物数据，这些数据存在被滥用的风险。

　　“禁令影响是长期的。”高友鹤指出，比如，中国已经投入使用的质谱仪，它们的售后服务由谁来保障？我们使用相关仪器进行数据分析，其安全性又如何保障？在此背景下，要确保我们与国际先进水平的差距不会变大，必须发展国产设备和技术，推进相关研究的开展。“在国际竞争白热化的情况下，任何情况都可能发生。”

　　目前，中低端国产质谱仪正在完成进口替代，但在高端设备上仍与国际水平存在差距。

　　“尿液研究还面临资金和政策支持不足的问题。”高友鹤说，尿液研究和相关计划需要采集和分析大量样本，但国内尚未设立专项资助机制。因此要尽早布局，通过政策引导、技术攻坚与开放合作，让更多科研和医疗机构参与相关研究，共同推动尿液成为疾病早期诊断的关键样本，为提升公共健康水平开辟新路径。