这些志愿者无私奉献自愿感染病毒成为研究对象？国外学者：鲁莽且不伦！

导读：本文报道了由倡导组织1Day Sooner推动的人体挑战试验，这是一种让健康人自愿感染病原体以加速疫苗研发的方法。文章探讨了该组织在COVID-19挑战试验中的经验，并介绍了他们目前对丙型肝炎病毒（HCV）的关注。1Day Sooner的总统兼联合创始人乔什·莫里森表示，通过这些试验，他们试图推动科学进展，同时关注试验参与者的权益，强调他们的主动性和参与的自由。文章还关注了这一领域的伦理挑战和1Day Sooner组织的未来展望，强调他们的目标是在科研中取得实质性成就。

一家倡导组织正在推动进行更多“人体挑战”试验，以促进疫苗研发。在COVID-19和寨卡病毒研究之后，丙型肝炎可能会是下一个。

一些疫苗的研发可能会通过人体挑战试验来加速，即健康人同意在诊所中感染病原体。Credit：Andrew Testa/The New York Times/Redux/eyevine

凯勒·肖尔在13天前解除了隔离，但他仍然感觉不太好。他说，最严重的症状是瘙痒，现在这个症状大部分已经消失，但研究生仍然感到筋疲力尽。“我正在尽量保证足够的睡眠，”他说。

肖尔的症状可能会让人感到不适，但这也是他自己造成的。这是因为他报名成为寨卡病毒首次人体“挑战试验”的志愿者，这是一种蚊媒传播的病原体，可以引起发热、疼痛，并在一些情况下导致婴儿的脑发育问题。在标准的传染病试验中，研究人员在已经感染或可能感染疾病的人身上测试药物或疫苗。但在挑战试验中，健康人同意感染病原体，以便科学家可以在更大的试验之前收集关于可能的药物和疫苗的初步数据。“通过提前一个月、几天加速寨卡疫苗的研发，在世界上会起到很大的作用，”肖尔说，他在加利福尼亚州圣莫尼卡的帕迪·兰德研究生学院学习。

肖尔在他的无私奉献中并不孤单。在COVID-19大流行期间，他是数千名响应全球对挑战试验志愿者的号召的人之一。这一努力是由一个名为1Day Sooner的倡导组织领导的，该组织旨在为故意感染人类冠状病毒SARS-CoV-2以加速疫苗研发而获得支持。这些挑战试验最终于2021年在英国开始。

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但随着大流行现在成为大多数人过去的事情，1Day Sooner已经转变为一个有力的支持者，主张为许多其他感染病毒的挑战试验，以及试验参与者提供支持。“除了COVID-19之外，还有很多疾病，‘提前一天’就意味着拯救生命，”该组织的总裁兼联合创始人约书亚·莫里森在纽约市说。该组织声称现在已经有超过42,000人在166个国家表示有兴趣参与挑战试验，是支持这类试验及其参与者的最大的组织性努力。

科学家所称之为挑战试验的受控人体感染模型已经逐渐增多。一项2022年的系统调查发现，自1980年以来进行了284次人体挑战试验，涉及超过14,000名参与者，试验的数量从2000年代翻了一番，达到2010年代1。这些试验涉及获得志愿者同意，志愿者通常是健康而年轻的人，并在诊所故意感染他们，在那里研究人员可以监测症状，并在需要时进行治疗。这有助于在受控条件下快速、经济高效地测试疫苗和治疗方法的有效性，然后再进行耗时和昂贵的实地试验，该试验需要招募参与者并等待足够多的参与者患上某种特定的感染病。例如，上个月世界卫生组织批准的一种疟疾疫苗在挑战试验中证明了其有效性，然后进行了实地测试。与一些其他临床试验（如测试实验药物的安全性的试验）一样，挑战试验的参与者通常会获得经济补偿。

一些进行或计划启动挑战试验的研究人员已经开始与1Day Sooner合作，寻求在志愿者补偿等方面的建议。去年9月，1Day Sooner与数十名科学家、医生和其他公共卫生专家一起发表了一封信，主张人体挑战试验对于开发丙型肝炎疫苗至关重要。如果试验继续进行，这在一定程度上要归功于1Day Sooner的倡导，一些研究人员表示。

但进行这类试验涉及对潜在利益和风险的伦理审查。研究伦理学家的广泛共识是，只有在收益巨大、参与者风险低且他们提供的知识不容易从其他研究中获得时，这类试验才是可以接受的。一些研究人员质疑1Day Sooner在COVID-19的一个挑战试验是否值得参与者冒险，因为当时已经有足够的自然感染来充分测试疫苗和治疗方法。“那个挑战试验有点无足轻重，”加拿大伦敦西部大学的生物伦理学家查尔斯·韦杰尔说，他认为在大流行期间进行挑战试验是不适当的。“我认为那是一种鲁莽和不必要的行为。”

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一些研究人员还担心1Day Sooner对挑战试验的过于关注可能会导致错失参与其他类型医学研究的机会。还有人担心，该组织为一些试验提出的高额经济补偿可能会让一些参与者不能充分了解健康风险，或者受到过度激励。牛津大学的传染病研究员海伦·麦克谢恩领导了一项COVID-19挑战试验，她表示她发现1Day Sooner的倡导对于招募非常有帮助，但她和她的同事已经寻求试验参与者的意见，并及时向他们通报研究结果。“我不希望志愿者的倡导组织取代志愿者有自己的发声权。”

无私之举

支持挑战试验不是莫里森第一次参与倡导或无私的行为。他表示，2011年，他无偿将左肾捐给了一个陌生人。“这让我感觉比任何事情都要好，因为我觉得我挽救了一个生命，”他说。他是“有效利他主义”运动的成员，该运动主张通过财务捐赠或其他利他行为实现最大的善。他后来辞去了公司律师的职务，在2014年共同创办了Waitlist Zero，这是一个为活体肾脏捐赠者进行倡导的团体。

在大流行期间，莫里森在他的布鲁克林公寓被封锁时对挑战试验产生了兴趣。他阅读了一篇于2020年3月的文章，主张可以通过将SARS-CoV-2挑战试验限制在低风险的健康年轻人中来在伦理上进行，这可能会加速疫苗研发。他开始思考是否可以通过代表潜在COVID-19挑战试验的参与者进行倡导来帮助。“我在一夜之间考虑了一下，立刻感觉到这可能是我一生中能做的最重要的事情，”莫里森说。

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莫里森与传染病流行病学家Sophie Rose（现任英国伦敦长期韧性中心的生物安全政策顾问）和Julia Murdza（1Day Sooner首席运营官）迅速共同创办了1Day Sooner。他们于2020年3月底发起了一项COVID-19挑战试验的请愿书，到2020年9月，来自166个国家的38000人签署了这份请愿书。对这些志愿者子集的一项科学调查发现，他们往往经济状况较好，受教育程度较高，主要动机是利他主义。像莫里森这样的人是“有效利他主义”社区的一部分。但该组织并非单一化，参与了第一次COVID-19挑战试验的伦敦大学学院的本科生阿拉斯泰尔·弗雷泽-厄奎哈特说：“1Day Sooner是一个观点各异的志愿者集合体。”

该组织与试图进行这类试验的科学家进行了交流，组织了辩论和市政厅会议，并向美国和英国的政治人物推广了这一理念，在那里COVID-19挑战试验受到了认真考虑。当2021年进行了第一次这类试验时，由伦敦帝国理工学院的研究人员领导，涉及了18至30岁的34名参与者，其中包括签署了1Day Sooner请愿书的志愿者，如弗雷泽-厄奎哈特。

那时，COVID-19疫苗已在传统的临床试验中被证明高度有效。帝国试验的目标是确定SARS-CoV-2的哪个剂量能够可靠地感染参与者，并仅引起轻度或中度疾病——这是任何挑战模型发展的关键第一步——以及研究感染的动态。

帝国研究表明，COVID-19的一个惊人小剂量就能够感染约一半的参与者，并且快速抗原检测能够在人们具有传染性时识别出来，即使他们没有症状。在感染的人中，所有人都出现了轻度或中度疾病，其中五人报告在感染后至少六个月内持续出现嗅觉异常。计划进行更长期的后续研究。

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预计将在未来几个月内报告第二个英国挑战研究，该研究将SARS-CoV-2提供给先前患有COVID-19的人。麦克谢恩表示，COVID-19人体挑战研究已被证明是安全的，并补充说，这两项英国研究已被证明通过提供宝贵的数据来证明其价值，并且它们还可以进一步识别有助于人们抵御该病毒的免疫反应。

但魏杰不是唯一一个对COVID-19挑战试验提出担忧的生物伦理学家。该研究的发现可能令数千名回应1Day Sooner号召的人们感到失望，芝加哥伊利诺伊州卢里儿童医院的生物伦理学家西玛·沙阿表示。她说，挑战试验“并没有像那些人希望或期望的那样产生太大的影响”。沙阿担心该组织对挑战试验的关注可能是错误的，并认为如果它能够帮助解决COVID-19疫苗试验的招募差距，例如排除了怀孕的人，可能会产生更大的影响。

莫里森坚持认为COVID-19挑战试验的伦理论点是站得住脚的，但表示他没有完全意识到在进行这类试验时涉及的科学复杂性和时间，尤其是在大流行期间；在疫苗和治疗药物甚至能够进行测试之前，开发一个挑战模型可能需要一年以上的时间。他仍然希望这类试验能够帮助测试下一代COVID-19疫苗，通过提供有关其功效的更清晰的数据，特别是在减少传播和轻度疾病方面。但如果SARS-CoV-2挑战试验仅提供有关该病毒的科学见解，并没有为更好的疫苗做出贡献，莫里森承认这将是一个错失的机会。

慢性挑战

将丙型肝炎病毒（HCV）有意感染作为人体挑战试验的一部分，曾经被认为是“不可能的范畴”，因为健康风险太大，魏杰表示。如果不经治疗，慢性HCV感染可能导致肝硬化、肝功能衰竭和死亡。相比之下，通常在挑战试验中测试的其他病原体涉及短期、较低风险的感染。

但在过去的十年中，由于一类治愈率接近100%的新一代抗病毒药物的出现，HCV的伦理计算发生了变化，这意味着它们几乎不留下检测到的病毒。研究人员表示，这使得进行挑战试验成为可能。随着COVID-19大流行的紧迫性减弱——调查人员称参与挑战试验的兴趣也在减弱——莫里森希望1Day Sooner能够找到一种展示挑战试验在全球卫生领域发挥作用的方式。他表示，该组织对挑战研究的持续关注源于这些试验在该领域取得的进展。这些试验的潜在风险和对参与者的要求往往比大多数其他研究都要大，这就需要像1Day Sooner这样的倡导组织，他辩称。

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伦理审查

马里兰州贝塞斯达的国家糖尿病和消化和肾脏疾病研究所的医学科学家杰克·梁表示，测试HCV疫苗可能意味着让人们感染4-6个月。大约四分之一的HCV感染会自然消失，而一个太短的感染期可能掩盖了疫苗对慢性感染的真实有效性。在进行试验之前，任何试验都必须经过伦理审查。“如果我们要做这件事，我们就要做对，”梁说。

如果HCV挑战试验确实进行——可能最早在2024年进行——莫里森希望看到1Day Sooner及其参与者对试验的运行方式发表意见。该组织登记的人群的一项调查发现，他们对HCV试验有很强的支持，愿意忍受数月的感染，特别是如果这意味着结果将提供疫苗有效性的更清晰信号，或者试验需要更少的参与者。调查对象考虑参与的主要动机是帮助他人，但大多数人认为这与得到高额补偿没有冲突。

该研究的作者大多数是1Day Sooner的雇员或附属机构，他们提议参与者应在为期六个月的试验中获得约20,000美元的补偿，这是挑战研究通常提供的约2,000-5,000英镑（约2,500-6,200美元）的显着提高。他们还表示，应该公开进行试验的计划——这是他们在COVID-19试验中倡导的一步——并且应该迅速公开传播结果，以最大程度地使其对社会有益。

听取潜在试验参与者的意见对于研究人员是有帮助的，巴恩斯说。她对提高志愿者的补偿想法很感兴趣，但担心巨额的金额可能被视为过度诱使参与，并且可能在英国无法获得伦理批准。“支付给某人15,000英镑——那可能是改变生活的金额，”她说。

金钱与善行无冲突

肖尔认为，他希望做善事与他参与寨卡挑战试验时收到的4,875美元之间不存在冲突。“我想要的两件事是寨卡疫苗成功和金钱，”他说。“说出后者感觉有点粗鲁，但我是一名研究生，我挣得不多。”

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尽管感染期间有点痒，但肖尔表示，他在位于马里兰州巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学进行试验的九天隔离并不介意。他说，Wi-Fi很好，这给了他一个机会来阅读和看电影。他现在经历的疲劳已经消失。研究人员在2015年至2016年爆发期间首次提出了寨卡挑战试验，但只有当其价值明显超过风险时，它们才被认为在伦理上是可以接受的，沙阿说，她在2017年对该提案进行了伦理审查。

莫里森认为，给予肖尔等试验参与者更多在研究中运作方式的发言权最终将有益于研究，因为这将鼓励更多更好参与的志愿者参与。他的长远愿景是让1Day Sooner成为研究志愿者的工会，该工会在倡导对社会有价值的研究和争取更好的薪水和工作条件的同时，强调参与者的主动性和他们以自己的方式参与的权利。

该组织不接受制药公司或疫苗制造商的资助，但最近的事件使其融资情况受到关注。在2022年，它从FTX Foundation获得了37.5万美元，这是破产的加密货币交易所FTX的慈善机构。FTX的联合创始人萨姆·班克曼-弗里德因其在该公司的角色而于今年早些时候被判有罪，罪名包括电信诈骗等。

莫里森表示，该组织正在返还这笔钱，这一经历使他们对潜在支持者进行更加审慎的调查。截至2023年7月，该组织的许多资助者是与科技行业相关的慈善机构，包括Open Philanthropy，该机构的资金主要来自Facebook联合创始人达斯汀·莫斯科维茨及其妻子卡里·图纳。

莫里森最担心的之一是1Day Sooner尚未证明其投资的合理性。该组织现在正在扩大挑战试验以外的领域：其中一个想法是刺激对改善室内空气质量以减少空气传播病原体传播的有效方法的研究。一个名为1Day Africa的分支组织（该分支组织将部分由FTX Foundation捐赠资助）旨在改善疫苗平等，并增强该大陆研究参与者的权利。

“什么让我晚上睡不着？我迄今为止感觉我们还没有取得显著的胜利，”莫里森说。“只有在你取得成就时才重要。”

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-03583-5