霍普金斯大学拉尔夫·赫鲁班：癌症的发生只是概率问题

　　癌症早期检测无疑是当今最热门的研究方向之一。借助人类基因组计划打下的基石，和对癌症中基因突变的相关研究，科学家终于即将实现这一伟大的目标。

拉尔夫·赫鲁班

　　约翰·霍普金斯大学（Johns Hopkins University）多个跨学科团队联合开发的 CancerSEEK 就是这类测试之一。CancerSEEK 能够通过血液同时检测卵巢、肝、胃、胰脏、食道、结直肠、肺和乳腺 8 个器官的癌症，相关论文于 2018 年 1 月发表于《科学》（Science），目前已经被引用超过两百次。

　　CancerSEEK 和许多同类测试目前仍在研发阶段。为了了解这一领域的发展方向，探讨如何更好地进行跨学科合作，科研圈采访了研究的参与者、约翰·霍普金斯大学病理系主任、索尔·戈德曼胰腺癌研究中心（Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center）主任拉尔夫·赫鲁班（Ralph Hruban）。

　　赫鲁班说：“许多癌症的发生仅仅是因为概率，我们无法准确预测谁会得癌症。”研究人员或许会对技术感到更加乐观，但是作为一名经验丰富的医生，赫鲁班对生命的不确定性有着独到的见解。

　　找出癌症的“司机”

　　CancerSEEK 对 8 种蛋白质生物标记物和肿瘤中的 DNA 特异性突变进行检测。一些癌症目前没有适用于一般风险人群的筛查手段，如卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食管癌，CancerSEEK 对这 5 种癌症的灵敏度（sensitivity）在 69% 到 98% 之间。

　　癌症 DNA 检测的一个要点就是排除数据噪声的干扰，只关注真正有意义的突变。肿瘤在生长过程中会发生突变，这被称为体细胞突变（somatic mutations）。体细胞突变来自于细胞分裂的错误，每一次细胞分裂都可能产生错误，其中一些突变能使正常细胞癌变。而由于癌细胞增殖更加迅速，这个过程会带来更多的随机突变。这样的体细胞突变是癌细胞所特有的，因此能够成为很好的监测目标。我们通常能够在血液中找到这些癌症所特有的突变。当它们进入血液循环，就被称为循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA）。

　　赫鲁班说：“我们常常用公交车来比喻这个过程。一些突变是引发癌症的‘司机’，另一些只是无害的‘乘客’。‘乘客’突变很常见，因为癌症发生在已经产生了一些无害突变的细胞中，而它们增殖的过程中又会发生新的突变。而‘司机’推动癌症的发展，它们才是导致癌症的罪魁祸首。”

　　这些“乘客”在医学上被称为伴随型突变（passenger mutations），它能够帮助科学家了解癌症的发展，其中一些或许还能成为免疫疗法的靶点。但对于癌症检测而言，但与癌症关系密切的“司机”——驱动型突变（driver mutations）才是我们要寻找的目标。赫鲁班介绍：“如果一个突变属于驱动型突变，它会出现在不止一种癌症当中。例如，KRAS 就是胰腺癌的一个驱动型突变，它发生在 95% 的病例中，所以这很可能是一个重要的突变。另一个驱动型突变 p53 发生在 75% 的胰腺癌中，所以它一定是有意义的，不可能是背景噪声。”

　　论文中报告，CancerSEEK 的特异性超过了 99%，也就是说它出现假阳性的几率极小。赫鲁班说：“CancerSEEK 令人激动的地方在于它不仅充分运用了血液循环 DNA 测试的高度特异性，也对蛋白质生物标记物进行检测，例如CA19.9和CA15-3. 这些蛋白质标志物的临界值（cut-off level）被定得很高，因此不会出现假阳性。”

　　不过，任何癌症测试都难以避免假阴性问题。赫鲁班教授说：“一些癌症患者，包括已经发生了转移的患者，都有可能在血液循环DNA测试中出现阴性结果。我们不知道这是为什么。这是科学中的一个未解之谜。”

　　癌症的精准医疗

　　寻找癌症突变不仅能让患者受益，还可能帮助患者的家庭成员了解自己的疾病风险。有些癌症并不是由癌细胞本身的突变导致，而是由来自父母的遗传基因突变引发；这种突变一般位于单倍体生殖细胞和干细胞的基因组内，称为生殖系基因突变（germline mutation）。赫鲁班说：“有趣的是，几乎在所有经过癌症基因测序的患者中，都有大约 10% 的患者具备与癌症有关的遗传倾向。”通过对癌症患者的正常细胞进行测序，我们就能找出这些遗传性突变。

　　精准医疗的第一步，是对每个个体的生殖系基因进行检测，让更有针对性的早期癌症筛查成为可能。以乳房 X 射线筛查（mammography）为例，这种方法能够有效地降低 40 到 74岁女性死于乳腺癌的数量，但是如果被过度使用，它也会让人体接受不必要的辐射，并可能产生假阳性，进而引发过度诊断和过度治疗。而借助遗传性突变和家族史方面的信息，医生将能更好地判断一个人是否需要进行筛查。

　　精准医疗的下一步，就是对癌症患者的病变细胞进行测序。通过对已切除的肿瘤或组织样本进行测序，医生能够为患者找到更有针对性的治疗方案。这种检测也有助于对患者进行追踪。在切除癌变组织、识别出标志物后，患者可以定期接受检测，看看血液中是否再次出现了相同的循环 DNA，由此判断癌症有没有复发。

　　赫鲁班介绍，目前在美国，大多数癌症患者都被建议接受生殖系基因测序和癌细胞基因测序，这已经逐渐成为一种治疗标准。

　　商业基因检测需要遗传学顾问

　　既然对癌症患者进行基因检测有如此重要的作用，那么健康人能否通过商业化的基因检测，来预测自己的疾病风险呢？

　　赫鲁班指出，商业基因检测当然能够预测一些疾病的风险，但是这一定要在遗传学顾问（genetic counselor）的指导下进行。他说：“遗传学顾问是健康护理团队中的一个重要成员。他们不一定是医生，但都受过高等教育，持有硕士或博士学位，对遗传性突变的复杂性十分了解。记住，事情并不是非黑即白的。一些遗传性突变显然是危险的；一些遗传性突变是无害的；然而介于这两者之间的许多突变，我们称之为意义不明确突变（variants of uncertain significance）。比如，假设有一个乳腺癌相关基因中发生了突变，我们可能不知道它是不是有害的。这种情况下，你要怎么对患者解释呢？”

　　那么，赫鲁班本人有没有接受基因检测呢？

　　赫鲁班笑了起来：“没测过，我该去测一下的。如果我要改变我的行为，我大概会去做个测试。我知道自己不抽烟。我们已经了解了一些预防癌症的方法，比如不要抽烟，将体重保持在健康范围，不要过量饮酒等等。我想，对我来说最重要的是关注生活方式，看看我能做些什么来预防癌症。就算我知道我要得癌症了，我也不知道该如何调整自己的行为。毕竟我还是不会抽烟。”

　　单基因疾病毕竟相对比较罕见，就目前的情况而言，基因测序的结果仍然需要专业人士的解读。也许在将来，随着基因测序越来越普及，再借助人工智能的力量，科学家将能够更准确、更简单地预测个体的疾病风险。

　　不过，自然界中仍然存在一股无法战胜的力量，那就是概率。赫鲁班说：“我的同事伯特·沃格尔斯坦（Bert Vogelstein）证明，许多癌症的发生只是因为概率。有的癌症是由行为导致的，比如吸烟会损伤 DNA；有的癌症是因为你继承了受损的基因；但第三种情况就是概率。每一次 DNA 分离、复制，都会产生错误。这就是演化产生的方式。”

　　如何加入跨学科合作

　　如今，无论科研还是医疗都越来越依赖于跨学科协作，CancerSEEK 就是这种协作的成果。论文作者有 42 人，来自约翰·霍普金斯大学、匹兹堡大学（University of Pittsburgh）、墨尔本大学（University of Melbourne）等机构中的 25 个单位。

　　赫鲁班说：“我热爱在约翰·霍普金斯工作，因为这里有一种学院式的合作氛围。我想，约翰·霍普金斯的魔力就在于合作。合作有很多种形式。来自许多不同领域的专业人士聚在一起，努力解决共同的问题。我想，（在这样的团队里）你需要学会信任他人，需要热爱你们共同的目标，并且你要能够作出自己独特的贡献。”

　　赫鲁班指出，医疗中也需要这样的跨学科合作。过去，患者常常辗转于多个不同的医生之间，这可能会耽误他们的治疗；如今随着跨学科合作的推进，不同专业方向的医生可以一同讨论患者的病情，快速得出治疗方案。

　　如果学生或年轻研究人员希望加入跨学科研究，赫鲁班建议：“你要有拿得出手的东西。培养你自己的专长，这样才能对团队有所贡献。你会找到自己的位置，自己熟悉的领域，对团队带来自己独特的技能、知识储备和对问题的见解，从而作出独特的贡献。当你满足了这些条件，你就能被团队吸纳。”

　　当然，在培养专业技能的同时，也别忘了了解其他学科。“坚持阅读很重要，多读论文，看看其他人在干什么。你的领域之外的东西也要读，如果你只盯着一个狭窄的方向，那么你就没法学到新东西。这很困难，也很费时间，但我认为及早准备和发展独特的知识储备对未来加入科研团队十分重要。”

　　接下来，当你做好了准备，就该着手寻找合适的合作者了。赫鲁班认为，寻找合作者的时候要留意对方过去的经历，看看他们是否乐于合作、平等待人。而讲座也是发展人脉的好机会，在讲座之后和讲者们聊聊，也许能找到合作的空间。总之，“多阅读，多听讲座，去了解人们过去的合作情况，这些都很重要，”赫鲁班说。