顾臻新成果：“智能”递送胰岛素，有效降低血糖48小时

　　5月7日，发表在Advanced Materials杂志上的一项题为“Red Blood Cells for Glucose-Responsive Insulin Delivery”的研究中，来自美国北卡州立大学及北卡大学教堂山分校的研究人员开发了一种新技术：利用修改版的胰岛素和红细胞创建了一个葡萄糖响应的智能胰岛素递送系统（glucose-responsive “smart” insulin delivery system）。

　　动物模型研究表明，这一新技术能在1型糖尿病小鼠中有效降低血糖水平长达48小时。“80后”华人科学家顾臻教授是这一研究的通讯作者。

　　具体来说，研究人员通过用化学方法将胰岛素绑定到一种称为葡萄糖胺（glucosamine）的葡萄糖衍生物上。然后，葡萄糖胺能够绑定到红细胞表面的葡萄糖转运蛋白上，有效地将胰岛素连接到血细胞上。这一设计最终的结果是，产生了一个布满胰岛素分子的红细胞。

　　科学家们希望，这些装载了胰岛素的血细胞能够被注射到糖尿病患者中，发挥治疗作用。在当前的这一研究中，研究小组在1型糖尿病小鼠中初步证实了这一想法的可行性。

　　一旦进入血液中，携带胰岛素的血细胞会与它们的环境相互作用。如果血糖水平很高，葡萄糖分子会有效取代血细胞葡萄糖转运蛋白上的葡萄糖胺。当葡萄糖胺从血细胞中释放出来，胰岛素也会随之释放。然后，胰岛素能够与肝脏、肌肉和脂肪组织中与胰岛素受体结合，从而触发降低血液中葡萄糖水平的反应。

　　顾臻教授说：“简言之，这是一个完全不会引起排斥的智能系统。系统在需要时发生响应，使血液中葡萄糖水平正常化。”

　　在这一研究中，科学家们将接受这一“智能系统”的治疗小鼠与其它三组小鼠进行了比较：1）接受盐溶液（saline solution）处理的小鼠；2）只接受修改版胰岛素处理的小鼠；3）接受未修改版胰岛素与红细胞混合物处理的小鼠。

　　结果发现，接受“修改版胰岛素-红细胞智能系统”处理的1型糖尿病小鼠能够在超过2天内显著降低血糖水平。其它组小鼠的“最佳表现”是，血糖水平最初有所下降，但会在12小时内恢复到高血糖水平。

　　研究人员还在一组健康小鼠中测试了每一种药物组合。结果发现，与其它药物组合相比，“修改版胰岛素-红细胞智能系统”降低了低血糖风险。顾臻教授透露，研究小组正在探索利用无痛微针（microneedles）来递送这一系统，而不是依赖于这一研究中所使用的传统注射。

　　据了解，顾臻教授长期致力于智能递药体系的创新研发，曾入选MIT Technology Review杂志评选出的2015年度全球杰出青年创新人物（35 Innovators Under 35）。研究小组开发出的“智能胰岛素贴片”曾入选《科学》杂志“2015年十大图片”（Top 10 images of 2015）。

　　研究成果于2015年发表在PNAS杂志上。关于“智能胰岛素贴片”的原理、创新性、临床转化等问题，顾臻教授曾在接受生物探索采访时进行了详细的解答。

　　近年来，顾臻教授研究组取得了一系列糖尿病治疗研究成果。他曾从120多名全美顶级研究者中脱颖而出，获得了由美国糖尿病学会颁发的2015年度“Pathway Award"大奖，成为了全美荣获该奖项的6位杰出研究者之一，并获得了162.5万美元的科研奖金。去年，顾臻教授荣获了2016年斯隆研究奖（Sloan Research Fellowships）。

　　同年，基于上述“智能胰岛素贴片”技术，研究小组又开发出了“智能β细胞贴片”。相关成果于去年4月23日发表在Advanced Materials杂志上（论文题目：Drug Delivery: Microneedles Integrated withPancreatic Cells and Synthetic Glucose-Signal Amplifiers for Smart InsulinDelivery）。

　　除了糖尿病，研究组还将“贴片”的概念应用到了癌症治疗上。相关成果于去年3月发表在Nano Letters杂志上（论文题目：Enhanced Cancer Immunotherapy by Microneedle Patch-Assisted Delivery of Anti-PD1 Antibody）。

微针排列在贴片表面

　　研究中，科学家们首先将PD-1抗体与葡萄糖氧化酶一起装入纳米颗粒中，再将纳米颗粒装到微针中，最后将这些微针排列在贴片表面（上图）。使用时，血液会进入微针，血液中的葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下产生酸，慢慢分解纳米颗粒。随着纳米颗粒逐渐被降解，PD-1抗体即可被释放到肿瘤中。

　　研究人员在黑色素瘤小鼠模型中测试了该技术，比较了微针贴片注射、将PD-1抗体直接注射到血液中以及将包含PD-1抗体的纳米颗粒直接注射到肿瘤处三种方法的差异。40天后，40%经微针贴片注射的小鼠存活下来，且没有检测到残余的黑色素瘤；而对照组小鼠存活率为零。

　　此外，研究人员还检测了一种鸡尾酒疗法，即将纳米颗粒中同时填充了PD-1抗体和另一种免疫疗法药物CTLA-4抗体。采用微针贴片治疗40天后，70%的小鼠存活下来，且没有检测到残留的黑色素瘤。