首次破解糖尿病关键GPCR结构

　　GPCRs是一类与G蛋白有信号连接的受体家族，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前药物市场上至少有一半的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂，2012年诺贝尔化学奖就颁给了“G蛋白偶联受体”结构研究。

　　近期来自斯克里普斯研究所(TSRI)，中国科学院等处的研究人员绘制并分析了人胰高血糖素G蛋白偶联受体受体的三维原子结构，这种受体主要存在于肝，肾细胞中，能用于调控血液中的葡萄糖水平，是II型糖尿病治疗药物的潜在靶标。

　　“我们的数据将改变当前针对胰高血糖素及其受体的药物设计的观点”，文章作者，Fai Yiu Siu博士表示。

　　TSRI教授，文章通讯作者之一 Raymond C. Stevens博士也表示，“这项工作由美国，中国和欧洲的研究人员密切合作完成，通过两年多来的努力，揭开了不同类别GPCRs的主要区别。”

　　这项研究的一个重点问题在于，当单个氨基酸发生突变后，受体的胰高血糖素结合特性会发生什么变化。研究人员针对100多个受体突变进行了分析，这项工作是在中科院上海药物研究所王明伟实验室完成的，王明伟研究员为文章的共同通讯作者。

　　研究人员将这些新数据与之前研究的数据结合在一起，利用计算机生化研究方法，发展了一个详细的模型，能用于分析全长胰高血糖素受体的工作方式。首先这种受体最外层的结构域会抓住胰高血糖素肽的一端，然后将另一端的肽插入到跨膜结构域的结合口袋中，锁定结构位置，并触发受体激活。“我们设法把各块拼图整合在一起，其中突变分析是关键的一部分”，Stevens说。

　　目前研究人员还在努力分析当受体与胰高血糖素结合后，胰高血糖素受体的结构，以及更高分辨率的结晶结构。

　　“这项研究获得的胰高血糖素受体的结构，为解析激素肽与此类受体结构方式打开了一扇新的门，这将有助于我们分析相关的受体结构，”Stevens说，“我们关于GPCRs的认识仍处于起步阶段，还需要针对每一个新的结构，利用不同的技术，对不同的功能状态仔细解析。”