黄海博士等报道非神经元细胞之间的类突触信号传导

　　生物体的基本单位是细胞，细胞之间是如何交流信息一直是科学家们关心的问题。虽然动物身体中几乎所有细胞都与周围细胞交流，但许多科学家认为只有构成大脑和神经系统的神经元细胞才能通过突触连接完成直接长距离传输和接收信号的任务，而非神经元细胞主要是将信号蛋白分泌到细胞外空间中，通过扩散到达靶细胞。

　　神经元通过伸出轴突和树突到达远处的靶细胞传递信号从而与远端的细胞进行信息交流。神经元与靶细胞形成的结构称为突触连接。突触是神经元与其他细胞对话的桥梁，而对话的内容则是神经递质的分子交换。一直以来人们认为这种信号模式为神经元所独有。

　　随着活细胞成像分辨率和敏感度提高，以及新的遗传技术的涌现。2014年，加州大学旧金山分校心血管研究所生物化学教授Thomas B. Kornberg组在Science杂志上发表论文【1】，发现非神经细胞也可以通过发出胞质细长管状结构cytoneme与靶细胞直接接触并接收信号蛋白,并且接触点具有神经元突触的类似结构。既然Cytoneme和突触结构这么相似，并且像Capricious（跨膜细胞粘附蛋白），Neuroglian（免疫球蛋白和纤连蛋白超家族跨膜蛋白）和Shibire（发动蛋白）这种在Cytoneme中行使信息传递功能的重要蛋白也与神经元突触形成有关。那么，cytoneme和突触之间的功能相似性有多大？它们是否具有更加广泛和深入的同源性呢。

Thomas Kornberg (UCSF) : Cytoneme directed transport and direct transfer model。图片来源于Youtube

　　近日，Kornberg团队（黄海博士为第一作者）再次在Science上发表文章Glutamate signaling at cytoneme synapses，通过遗传学、组织学和功能学在果蝇上开展的工作表明Cytonemes不仅仅看起来像轴突和树突，Cytonemes还能运用和神经元一样的神经递质分子信号通路促进细胞与细胞间的通信。

　　研究者继续采用果蝇活体组织开展研究，发现果蝇气囊原基（ASP）结构（它是幼虫气管系统的单细胞上皮管）的生长和形态发生受Dpp和Bnl的调节。ASP不会产生这些蛋白，但却表达Dpp和Bnl的受体，接收翅原基（wing imaginal disc，果蝇的器官之一） 产生并分泌的Dpp和Bnl。

　　接下来研究者先部分缺失果蝇翅原基中突触前神经元必需的组份syt1，syb，cac，stj，Irk2，VGlut或Atpa，然后发现ASP中Cytonemes和信号传导会减少。然而，在ASP中部分缺失这些基因却没有明显的表现。反过来，在ASP中部分缺失突触后神经元GluRII或syt4则显著减少ASP中的信号。而在翅原基中部分敲除这些基因并不影响ASP的功能。简言之，翅原基类似于谷氨酸神经元突触前膜能的地位，ASP则相当于谷氨酸神经元突触后膜能的地位，即观察到的表型正确地归因于基因靶标。这种特异性的表达为上一篇提供了遗传学证据。

　　免疫组化实验表明Cytonemes中表达GluRII接受翅原基的信号，而Cytonemes的接触点中可检测到翅原基中表达的VGCC，并且与Cytonemes接触的质膜上可观察到外源表达的Syt4。这些发现表明，和谷氨酸能神经元突触一样，GluRII，Syt4和VGCC也是Cytonemes的组分。除此之外，两者还有很多相似，例如GluRII 调节Dpp 信号通路；翅原基特异性表达光遗传学视紫红质诱发ASP中Ca2 +瞬变。谷氨酸是神经系统中最常见的神经递质，而以上的结果都表明Cytonemes就像是一个功能性谷氨酸能突触。

　　虽然轴突和树突已经研究了一个多世纪，但是Cytonemes直到1999年才由Kornberg首次发现并描述。Kornberg认为Cytonemes因其大小和脆弱性而被忽视了很长时间。 它们比轴突小一个数量级，并且当采用传统方法制备用于显微镜成像的细胞时，它们往往会分崩离析。Kornberg认为，细胞质很可能是轴突的祖先。某些缺乏轴突和神经元的原始动物中具有Cytonemes介导的信号传导所需的基因。

　　正如Kornberg 所说“我们的研究结果表明神经元是由以Cytonemes为代表的更基本的细胞生物进化而来的。”从发现细胞的cytoneme以及它们在长距离信号传导中起重要作用，到发现cytoneme与神经突触的更多的功能相似，Kornberg博士为我们揭示了如此奇妙的生物学世界。

　　总之，本研究汇集了发育生物学和神经科学这两个截然不同的领域，首次在非神经细胞中报告这种信号传导方式，反驳了长期被广泛接受的理论（分泌理论），验证了cytonemes与神经突触共同基本的分子机制。

　　原文链接：

　　http://science.sciencemag.org/content/363/6430/948

　　参考文献

　　1. S. Roy, H. Huang, S. Liu, T. B. Kornberg. Cytoneme-mediated contact-dependent transport of the Drosophila decapentaplegic signaling protein. Science 343, 1244624. (2014).