6388例临床样本证实，NIPT可延伸至常见三体之外的检测

　　由于NIPT筛查罕见非整倍体和罕见疾病等的灵敏度较低，其检测范围的扩张一直存在争议，然而，6月30日发表在Nature子刊《Genetics in Medicine》中的研究提供证据表明，NIPT扩大检测范围具有实际意义。在这项新研究中，瑞士研究人员已将NIPT扩展至目前多数NIPT筛查无法达到的染色体三体（T21、T18和T13）及性染色体之外的检测。

　　当前NIPT，无法检测到与临床相关的多数非整倍体

　　基于越来越多的研究表明当前严格的检测方案无法检测到与临床相关的多数非整倍体，瑞士基因组学、病理学实验室及瑞士生物信息研究所研究人员开始将NIPT扩展至更大范围的检测。

　　根据作者所述，在唐氏综合征筛查阳性案例中，只有75%的常见非整倍体在染色体组型分析中被检测到，临床中未被检测到的非整倍体主要为罕见的常染色体三体和子染色体异常，尤其是致病性拷贝数变异（CNV）。

　　研究已证实，由于检测阈值仅限于T21、T18和T13，罕见的致病性非整倍体（如T22嵌合体）通常无法被检测到。另外，胎儿染色体嵌合体（fetal mosaic trisomies）、单亲二体（uniparental disomy）也是胎儿病理的来源，胎盘三体也能引起显著胎儿生长受限风险。

　　当考虑到CNVs，研究人员估计智残儿童的疾病负担与超过400个碱基的改变有关。虽然与非整倍体相比，CNVs是NIPT更具有挑战性的检测目标，然而近期研究表明cfDNA检测可扩展至包含CNV的检测。

　　尽管一些研究质疑NIPT检测亚染色体异常的易用性和可靠性，但美国Natera 和Sequenom等公司最近已将其NIPT检测范围扩展至微缺失，包括22p11.2（DiGeorge综合征）、1p36缺失综合征、Angelman综合征、猫叫综合征和Prader-Willi综合征。

　　Nature子刊：NIPT应延伸至常见染色体三体之外的检测

　　在此之前，本文作者曾发表研究对其cfDNA检测方法进行验证。他们的cfDNA检测方法覆盖面更广泛，包括常见的染色体三体、性染色体异常（SCAs）、罕见染色体三体和CNVs。

　　在新研究中，研究人员全程随访6388例连续单胎妊娠，比较了NIPT结果和产后诊断/验证检测结果。与其早期研究不同，该研究整合了胎儿分数测量（fetal fraction measurements）和胎儿cfDNA富集过程，并结合信号统计方法确定了假阳性结果的主要来源，区分了真阳性和假阳性，同时还建立了复发性致病CNVs的检测阈值。

　　总体而言，在6388例样本中，将近四分之一（258例）被认为异常或可能异常，其中包括199例常见的染色体三体、53例SCAs、50例罕见的染色体三体和36例CNVs，其他6130例样本被认为正常或可能正常。

　　除了199例常见的染色体三体被归为异常或可能异常外，还有15例样本由于统计分数低于临界阈值被视为临床意义不明。在53例SCAs中，38例为单倍体X，10例为三X染色体综合征，5例为Klinefelter综合征。根据作者所述，CNVs在反复重排、与常见基因组疾病相关的重叠基因组区域中最为常见，研究人员在DGS区域22q11.2和16p13.11区域中分别检测到了两个缺失和两个重复。同时，通过对检测结果和妊娠结果的随访与追踪，研究人员确定了假阳性和所有变异的负利率。

　　此外，研究人员报道了常见染色体三体的高检测率和低误报率，总体而言，所有样本中只出现2个假阴性，且均在T18上，一个由于低胎儿分数所致，另一个可能是胎儿嵌合体所致。作者在文中写道，与早期的技术验证研究相比，该研究中性染色异常表现出了类似的结果，罕见常染色三体的检测精度也相一致，CNV数据可密切反映阳性预测值。因为目前缺乏非复发性CNVs的表型结果数据，研究人员认为通过这6000多个数据，可建议将基于cfDNA的NIPT筛查范围扩展至罕见的常染色体三体和与基因组疾病显著相关的CNVs。