Cell子刊|中山大学张辉团队研制新的疫苗，可有效降低高胆固醇血症

　　蛋白转化酶subtilisin/keexin type 9 (PCSK9)结合低密度脂蛋白受体(LDLR)并介导其内化和降解，导致LDL胆固醇水平升高。最近，PCSK9成为高胆固醇血症和动脉粥样硬化的治疗靶点。 

　　2024年6月18日，中山大学张辉团队在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Development of a PCSK9-targeted nanoparticle vaccine to effectively decrease the hypercholesterolemia”的研究论文，该研究通过将PCSK9的催化结构域(aa 153-aa 454, D374Y)与自组装的24-mer铁蛋白NPs共价偶联，开发了PCSK9纳米颗粒(NP)疫苗。 

　　在高脂饮食诱导的高胆固醇血症模型和腺相关病毒-hPCSK9D374Y诱导的高胆固醇血症模型中，证明PCSK9 NP疫苗有效地诱导了针对PCSK9的干扰抗体，并降低了血清脂质水平。此外，在动脉粥样硬化小鼠模型中，疫苗显著减少主动脉斑块病变区域和巨噬细胞浸润。此外，疫苗的功效依赖于T滤泡辅助细胞和LDLR。总之，这些发现表明PCSK9 NP疫苗有望成为治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效方法。 

　　蛋白转化酶枯草素/克辛9型(PCSK9)是一种分泌丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。它由N端信号肽、前结构域、催化结构域和富含半胱氨酸的C端结构域组成。PCSK9的催化结构域与肝细胞表面的LDLR结合，导致LDLR在溶酶体中的内化和降解。低密度脂蛋白水平降低导致LDL-C吸收减少，导致血液中LDL-C浓度升高，增加心血管疾病的风险。PCSK9缺乏症(PCSK9突变功能丧失)患者LDL-C水平降低约40%，心脏病发病率降低88%，使PCSK9成为治疗高胆固醇血症的有吸引力的靶点。 

　　PCSK9抑制剂有几种类型:单克隆抗体(例如evolocumab和alirocumab)、RNA干扰剂(例如inclisiran)、基因编辑(例如VERVE-101)、重组融合蛋白连接素(例如BMS-962476)和口服抑制剂(例如MK-0616)。单克隆抗体通过结合PCSK9蛋白并阻止其与LDLR的相互作用来增加LDLR的可用性和活性。Inclisiran是一种小干扰RNA，通过靶向肝细胞诱导PCSK9 mRNA的降解VERVE-101是一种DNA碱基编辑药物，由编码腺嘌呤碱基编辑器的信使RNA和靶向PCSK的向导RNA组成基因靶向使PCSK9基因，使PCSK9基因永久沉默。这些方法证明了以PCSK9为靶点治疗高胆固醇血症的可行性。 

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ） 

　　疫苗在预防传染病方面发挥着关键作用，目前正在探索如何预防和治疗与免疫有关的慢性炎症和肿瘤疾病。最近，针对PCSK9的实验性免疫策略已被开发为高胆固醇血症的潜在治疗方法。设计和构建PCSK9疫苗具有重要的科学意义，其目的是提高该自身抗原的免疫原性。近年来，纳米颗粒(NP)疫苗已被用于研制严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)疫苗。其中一种疫苗是将抗原与来自幽门螺杆菌的自组装重组非Hem铁蛋白(HPF)共价偶联而产生的。它显示出诱导蛋白质疫苗的有效保护性免疫反应的能力，并针对不同的SARS-CoV-2亚谱系。该研究平台已用于利用突变株开发单价、二价和三价疫苗。 

　　该研究表明，基于PCSK9的NP疫苗的催化结构域(aa 153-aa 454, D374Y)是一个很有希望的降胆固醇候选者。它是有效的，无副作用，并易于生产。在初始增强策略后，恒河猴体内特异性中和抗体的有效滴度可以维持至少9个月。因此，结合长期PCSK9抗体的体内数据，研究人员提出最佳的疫苗接种策略是在0岁和4岁时进行初始剂量，每9-12个月进行一次加强剂量。总之，这些发现表明PCSK9 NP疫苗有望成为治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效方法。