Cell子刊：著名抑癌基因作用理论被修订

　　PTEN基因是一个最重要的人体自然抑癌基因。经常在许多癌症中观察到这个基因突变或缺失，影响细胞的生长信号可能一直处于激活状态，从而使细胞增殖失控。

　　最近，美国冷泉港实验室（CSHL）的科学家公布了新证据，精确地解释了PTEN编码的蛋白（PTEN）是如何运作的——具体地说，它如何被招募到我们细胞中的特定部位，在那里促生长的信号需要被关闭。

　　CSHL副教授Lloyd Trotman带领的研究小组所收集的新证据，与长期公认的关于“PTEN功能”的假设相矛盾，并能帮助科学家设计出更有效的药物，来对抗癌症的标志性特征——失控的细胞生长。延伸阅读：《eLife》：明星抑癌基因p53如何发挥作用？

　　Trotman解释说：“整整一代的癌症研究人员，包括我，一直都被教导说，PTEN在质膜上执行其至关重要的作用。”膜的外表面上点缀着受体分子——它们是开关，生长因子可以打开这些开关，将生长信号从外部传递到细胞内部。

　　通常，这些开关是关闭的，没有信号被传输。然而，每隔一段时间，一个促生长激素分子停靠在表面上的一个受体，从而启动细胞内一连串的生化反应。Trotman说：“就生长而言，这些开关通常都是开着的。”在细胞膜中，脂肪分子装饰有相当于交通信号灯的东西，在默认模式下，光是红色的。但是当一个生长因子打开一个受体时，特殊的酶会将嵌入在膜中的光线从红色变成绿色。然后，在信号进一步传输到细胞之后，将信号切换回红色。这就是PTEN蛋白的工作。

　　自从15年前人们发现这些基本的信号转导机制以来，科学家们认为，PTEN是在细胞膜内表面或者靠近内表面的部位，完成这个重要的任务。但它是如何到达那里的？它从何而来？当Trotman和他的同事们对普通细胞内部进行成像时，他们发现，PTEN蛋白无处不在——不只是靠近膜，而是几乎无处不在，在整个细胞的三维空间。普遍的理论没有考虑一个问题：“细胞内四处活跃着PTEN，非常丰富足以使它总是在近膜处是可用的，以将绿色生长信号切换回红色。”

　　Trotman说：“正如理论认为的那样，我们发现，PTEN并不是以随机的方式在细胞壁上跳来跳去。利用超高分辨率显微镜技术——获得了去年的诺贝尔化学奖，我们能够发现一个组织原则在起作用。”研究小组惊奇地发现，在整个细胞内有一种一致的联系：PTEN蛋白的位置，与称为微管的小公路（在每个细胞中纵横交错）几乎一致。

　　PTEN蛋白沿着微管公路行进到需要它们的地方。但是它们如何精确地知道何时何地呢？四月九日在《Molecular Cell》发表的一篇论文中，Trotman的团队解释说，在称为囊泡的微小气泡状结构中，准备好变成红色的绿色信号，被从细胞膜上正确地掐下来。这个过程被称为内吞。囊泡表面覆盖有一种名为clathrin的蛋白，这有助于囊泡的球体形状。后来，涂层溶解，露出赤裸的绿色信号以及一个磁铁样的信号，以吸引PTEN。根据Trotman小组介绍，就在此刻，PTEN被招募。然后，PTEN结合携带绿色信号的囊泡，并执行其基本功能：去除信号上的磷酸基团（这个过程称为去磷酸化），将信号转变回红色。

　　Trotman的研究小组论证了PTEN的结构如何精确进化，以完成这项工作。该蛋白的一个结构域被结构化以与磁体结合；该蛋白的其他结构域催化磷酸去除反应。Trotman说：“这是一种非常简洁的机制。它是非常有效的。鉴于PTEN是一种重要的抑癌因子，同样重要的是，我们发现，这个过程是可控的，而不是像以前认为的是随机的。”

　　根据“PTEN如何运作”的新解释，许多观测到的事实“逐渐得以理解”。“现在我们理解了这一基本过程。我们推断，通过囊泡获取的细胞内生长信号，与关闭它们的过程直接相关。囊泡从本质上是包装的。一旦生长信号被打包，它就正准备好被关闭。”