CellMetabol：科学家有望给抵御癌症的T细胞进行“超级充电”

　　基于嵌合抗原受体（CAR）T细胞的免疫疗法在治疗癌症和免疫学疾病上取得了长足的进展，但如今研究人员仍然面临着多种障碍。因此找到正确的分子靶点来工程化改造T细胞来实现所需的功能对于开发以T细胞为中心的治疗性手段具有非常重要的意义。近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“A genome-scale gain-of-function CRISPR screen in CD8 T cells identifies proline metabolism as a means to enhance CAR-T therapy”的研究报告中，来自耶鲁大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种未攻击肿瘤的T细胞“充电”的新方法，这一研究发现不仅能改善一种有前途的基于细胞的癌症免疫疗法的有效性，还能扩展其所治疗的癌症的种类。

扫描电镜下的T细胞图像。

图片来源：NIAID/NIH

　　这一研究发现或许能推动CAR-T细胞的疗法进展，该疗法能通过将检测肿瘤的分子引入到细胞中从而就能利用T细胞的免疫反应来抵御癌症；在过去10年里，FDA批准了6款CAR-T细胞疗法来治疗B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤；然而尽管科学家们在早期研究中取得了一定成果，但随着时间不断推移，这种疗法的有效性和治疗效果往往就会减弱，这或许就开启了科学家们寻找增强T细胞功能的方法的道路。

　　此外，目前并没有获批的CAR-T细胞疗法来治疗实体瘤，这项研究中，研究人员设计了一种巧妙的方法来有效扫描CD8 T细胞的基因组，从而寻找或能增强T细胞攻击癌细胞能力的特殊基因。研究者Chen说道，我们开发了一种新型的全基因组功能增益性筛选技术，旨在寻找到一种特殊分子酶类，其或许能像踩油门一样增加T细胞的代谢活性。

　　随后研究人员发现了多个基因的高水平活性，包括一种参与细胞代谢的基因PRODH2，其能刺激小鼠模型中的CAR-T细胞活性增加从而被用来研究三种不同类型的癌症，包括实体瘤乳腺癌等，这一研究发现表明，研究人员或许有望开发出能优于当前细胞疗法的超高水平代谢的CAR-T细胞。

图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413122000535?via%3Dihub

　　利用这些系统和发现，未来研究中研究人员将会在临床环境中测试新确定的代谢增强型CAR-Ts类型，从而识别出其它T细胞超级“充电器”，并能将基于细胞的免疫疗法延伸到研究其它的癌症类型中去，尤其是实体瘤中。综上，本文研究中，研究人员提供了一种系统或能帮助识别出功能获得性的免疫增强子，并阐明了PRODH2或许能作为一种新型靶点来增强CAR-T细胞疗法的治疗效率。