DNA逻辑计算实现精准免疫检查点阻断治疗

　　免疫检查点阻断疗法（ICB）是增强肿瘤临床免疫治疗效果的一种有效方法。目前研究较多的是通过阻断T细胞上PD1与癌细胞或抗原呈递细胞PD-L1结合，进而达到防止肿瘤免疫逃逸、增强免疫治疗效果的目的。尽管目前已有包括纳武单抗等在内的多种免疫检查点抑制剂被批准用于临床治疗，但ICB治疗仍然存在一些不足，主要体现在脱靶效应、毒副作用和临床响应率偏低等。那么，如何解决这些问题呢？于此，上海交通大学谭蔚泓院士、杨宇研究员和苏州大学刘庄教授提出了一种DNA逻辑计算介导的生物正交反应策略，实现了安全、精准且长久的免疫检查点阻断治疗。

　　核酸适体是指经指数富集配体系统进化（SELEX）技术筛选出的，能特异结合靶标蛋白或小分子物质的寡聚核苷酸。与抗体相似，核酸适体与靶标的结合同样表现出高亲和力和强特异性。近年来，随着DNA技术的发展，尤其是DNA合成与修饰技术、DNA适体筛选技术等的发展，越来越多的技术方法也被开发出来并广泛应用于生物传感、生物医药等领域。目前，抗PD-L1与抗PD1核酸适体均已被报道，基于核酸适体开发新颖的ICB治疗方法大有可为。但适体识别靶标蛋白的稳定时间较短，这在一定程度上限制了适体在ICB治疗中的效果。

　　上海交通大学与苏州大学团队共同开发的DNA逻辑计算介导的生物正交反应策略很好地解决了这一问题。通过糖代谢工程，肿瘤细胞表面会产生大量的叠氮糖标记的蛋白，包括叠氮糖标记的PD-L1。其中，PD-L1作为“天然受体”，它能够与抗PD-L1适体特异性识别并结合；而叠氮糖标记作为“化学受体”，它能够与抗PD-L1适体上标记的DBCO基团发生点击化学反应，当“天然受体”与“化学受体”共同存在时，DBCO标记的抗PD-L1适体（DBCO-aPDL1）便能够发生DNA逻辑计算介导的生物正交反应：在识别并结合“天然受体”PD-L1的基础上进一步通过点击化学与“化学受体”叠氮糖标记共价偶联。鉴于DNA材料的生物安全性，安全、精准且长久的免疫检查点阻断便得以实现。

　　这种DNA逻辑计算介导的生物正交反应可以提高免疫检查点阻断（ICB）治疗的精确性和稳健性，同时，该方法也能够进一步拓展应用到光动力治疗和放射疗法等。

　　这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是上海交通大学医学院分子医学研究院杨宇研究员。