FDA近一半加速批准的抗癌药不能改善患者生存率

为了应对20世纪80年代的艾滋病毒（HIV）大流行，美国食品药品监督管理局（FDA）于1992年确立了“加速批准”途径，以便加速艾滋病药物更快进入市场。后来，“加速批准”途径的应用慢慢扩展到其他疾病。

“加速批准”的核心是允许根据替代终点或中间终点来加速治疗需求未被满足的疾病的药物审批。获得“加速批准”后，药企还需进行强制性的确证性试验，以确认患者的获益，从而获得完全批准，或者撤回上市。

有研究显示，截至2023年3月1日，FDA通过了294项加速批准，其中针对肿瘤学适应证的有180项（占61%），2012-2022年有超过83%的加速批准针对肿瘤学适应证。

当地时间2024年4月7日，刊登于《美国医学会杂志》（JAMA）的一项研究对2013年至2023年获FDA加速批准的129个癌症药物适应证进行统计，经超过5年随访的46个适应证中，43%的确证性试验显示药物未能改善患者的总生存期或生活质量，另有15%的试验结果尚未公布。

在这项研究评估的药物中，近一半根据患者反应率获得加速批准。然而2023年，FDA研究人员发表的一项研究表明，患者反应率和无进展生存期通常与总生存期无关。

公开资料显示，总生存期是指从使用某一治疗方案开始到任何原因导致死亡的时间。FDA认为它是抗肿瘤药物临床试验主要终点的“黄金标准”。无进展生存期指从使用某一治疗方案开始到肿瘤进展或任何原因导致死亡的时间。而患者反应率是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限的患者比例。

研究作者之一、血液学家爱德华·克里夫（Edward Cliff）说，这是一个合理的替代终点，因为肿瘤很少会自行缩小。

在某些情况下，未显示临床益处并不能阻止FDA将加速批准转化为完全批准。前述研究的作者认为，FDA的转换决定的证据基础有越来越不严格的趋势。

前述研究发现，最终获得完全批准的药物中，60%是基于替代终点完成的。将加速批准转换为完全批准的证据也发生了变化。从2013年到2020年，所有转换决策均基于无进展生存期或总生存期。但从2021年到2023年，19次转化中有7次（37%）是基于患者反应率。作者认为，这一衡量标准并不能捕捉到治疗是否帮助患者延长寿命，以及药物毒性的信息。

“它没有告诉你净临床益处，而是告诉你影像学显示药物治疗有好处。有的人从影像学上看肿瘤缩小，有恶性神经病变，但实际情况更糟。人们也有可能死于感染，我们在恶性血液肿瘤中经常看到这种情况。”克里夫说。

该研究的作者表示，其试验结果并不反对使用加速批准的药物，而是强调向患者传达这些产品的潜在益处和不确定性的重要性。他们敦促制药商在验证性研究期间更定期地收集患者生活质量数据，并敦促FDA督促公司收集更有力的临床益处证据，以支持药物的完全批准。

克里夫指出，他们的研究并没有直接回答加速批准是否过于频繁的问题。

针对这一问题，耶鲁大学家庭医学医生和卫生服务研究员雷什玛·拉马钱德兰（Reshma Ramachandran）表示，这些发现令人担忧。

拉马钱德兰团队的研究表明，为医疗保险和医疗补助覆盖决策提供信息的国家综合癌症网络指南并不总是提供有关药物加速批准状态的信息，并且当验证性试验未能显示临床益处时，指南不会持续更新。她认为，医生不仅要密切关注药物是否已获得FDA批准，还要密切关注批准背后的证据强度。

“很多临床医生不关注药物获批上市背后临床试验的水平，通常只关注结果——FDA批准了吗？”拉马钱德兰说。

FDA“加速批准”制度的功与过可为中国相关制度带来启示。中国于1999年首次提出加速审评相关规定，2020年7月1日起正式实施“附条件批准制度”。新冠大流行期间，首个国产重组新冠病毒蛋白疫苗通过“附条件批准制度”上市。

有研究统计，截至2023年6月，中国通过了80项附条件批准，其中有6项已转为常规批准。针对肿瘤的附条件批准有76（95%）项，有5项已成功转为常规批准，尚未有撤回的情况发生。