JACS：抗击细菌的两种新武器

　　蛋白酶(Protease)是生物体内的一类重要的蛋白质，它们能够通过打断那些将氨基酸连接成肽链的肽键，分解其它蛋白质。蛋白酶也负责多种细菌的致病作用，因此抑制蛋白酶活性的小分子化合物被称为蛋白酶抑制剂，许多病毒蛋白酶的抑制剂是很有效的抗病毒药。目前，慕尼黑工业大学(TUM)的化学家们发现了两种前所未有的作用机制，可用于永久解除一种重要的细菌蛋白酶。这项研究成果刊登在2月份的国际知名刊物《美国化学学会杂志》(Journal of the American Chemical Society)上。

　　蛋白质是由一连串氨基酸构成，对于所有细胞过程都至关重要。蛋白酶是最重要的蛋白质之一。它们像 “分子剪刀”一样，在指定位置剪切其它蛋白质，从而执行重要的细胞功能。蛋白酶通过将氨基酸链剪切至合适的长度或将蛋白质打断，能够激活或抑制蛋白质，从而分解有缺陷的蛋白或开关信号序列。

　　蛋白酶不仅对于人类细胞非常重要，而且细菌也依赖于它们。目前，几乎没有任何有效的抗生素，能够抗击像多重耐药金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或引起结核病的结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)这样的病原菌。

　　因此，全世界的研究人员都殷切希望找到破坏这些菌株的蛋白酶来抗击它们。这些研究的重点是所谓的 ClpP蛋白酶。它包含14个亚基，具有重要的调控功能。通常，这种蛋白酶的抑制方法是阻断ClpP的所有活性中心。这些活动中心，实际上就是“剪刀的刀刃”，即那些负责打断其它蛋白质的蛋白部分。

　　慕尼黑工业大学Organic Chemistry II的主席Stephan Sieber解释说：“但是，过去使用的抑制剂具有一个决定性的缺点。那就是，它们不能永久性地解除这些蛋白质，而是仅仅发挥几个小时的作用。最重要的是，为了达到其有效性，它们必须攻击蛋白质的所有活性中心。”

　　对抗细菌的新策略

　　Sieber与Michael Groll教授、博士研究生Malte Gersch和Roman Kolb合作，成功发现了两种全新的机制，可用来永久性地解除这些重要的细菌蛋白酶——在一个案例中，甚至不用攻击蛋白质的所有活性中心。

　　第一种机制能够破坏蛋白酶亚基结合所需的氨基酸排列。因此，蛋白酶分裂成两部分。第二种机制直接作用于活性中心的核心部位。它能够转换氨基酸，实际上将其分裂成另一种氨基酸——“剪刀”失去了其刀刃，蛋白酶就无法正常工作。这两种方法以全新的方式抑制蛋白酶，从而对新药开发非常具有前景。

　　科学家们还发现了一系列抑制剂，能够引发这两种机制。Gersch称：“如果我们知道哪种化学物质能够抑制蛋白酶，那么将是一个巨大的进步。现在，我们可以优化这些化学物质，也可以将此原理应用于其它蛋白酶。”

　　在未来的研究中，Gersch和Sieber打算在活菌株中检测这些化学物质，以确定它们是否能够真正抑制生长和致病性效应。Gersch说：“虽然细菌没有被完全解除，但它们产生了明显更少的对炎症有利的毒素。我们基本的想法是，给免疫系统更多的时间，让它们自己处理病原菌，同时新抗性的形成就被抑制。”