Nature：揭示腹部脂肪促进2型糖尿病产生之谜

腹部深处的脂肪要比身体其他地方的脂肪更多地增加胰岛素抵抗性和2型糖尿病的风险。 人们已知当腹部脂肪产生炎症时，它会变得危险，但是人们很难确定是什么引起这种炎症。

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学医学中心的研究人员揭示出导致这种神秘炎症的至少一种罪魁祸首来自肝脏。他们发现在肥胖小鼠中，肝脏增加一种被称作DPP4的酶的产生。这种酶通过血液进入腹部脂肪。一旦进入腹部的脂肪组织，DPP4协助激活炎性细胞。相关研究结果于2018年3月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”。论文通信作者为哥伦比亚大学瓦格罗斯内外科医生学会医学教授Ira Tabas博士和哥伦比亚大学医学科学助理教授Lale Ozcan博士。论文第一作者为哥伦比亚大学医学中心研究员Devram Ghorpade博士。

图片来自Nature,doi:10.1038/nature26138。

好消息是正如这些研究人员在小鼠中证实的那样，这种炎症能够通过关闭肝脏中的DPP4产生来加以缓解。即便这些小鼠仍然肥胖，缓解腹部脂肪中的炎症可改善它们的胰岛素抵抗性---2型糖尿病的核心问题。此外，未发表的数据表明这种通路也存在于人体中。

当前的DPP4抑制剂并不降低脂肪组织中的炎症或改善胰岛素抵抗性

许多2型糖尿病患者口服DPP4抑制剂（被称作gliptin）来协助控制他们的疾病。这些药物通过阻止DPP4干扰一种刺激胰岛素产生的激素来降低血糖。但是这些研究人员令人吃惊地发现这些药物对肥胖小鼠腹部脂肪中的炎症没有影响。

Tabas说，“gliptin抑制血液中的DPP4，因此它们在理论上应该阻止脂肪组织中的炎症，但是我们在我们的研究中没有发现这一点。”

Tabas认为gliptin存在这种不足之处的原因可能与它们在肠道和肝脏中的作用有关。 “DPP4抑制剂通过抑制肠道中的DPP4来降低血糖。但是我们有证据表明肠道中的DPP4抑制剂最终也会促进脂肪组织中的炎症。这会抵消当这些药物到达脂肪组织中的被称作巨噬细胞的炎性细胞时它们可能具有的抗炎作用。”

当这些研究人员选择性阻断肝细胞内的DPP4产生时，他们能够降低脂肪组织中的炎症，改善胰岛素抵抗性，同时降低血糖。

这些发现提示着如果将DPP4抑制剂重定向到肝细胞中并远离肠道，那么它们可能更加有效。

将DPP4抑制剂直接运送到肝脏中

在理论上，当前的DPP4抑制剂可能通过将它们包装到被运送到肝脏的纳米颗粒中而被重定向。然而，这些研究人员正在研究一种使用小干扰RNA（siRNA）的替代方法来关闭肝细胞中的DPP4。Tabas说，为了确保siRNA达到合适的靶标，可将它们附着在对肝细胞有特异性亲和力的某些糖分子上。

一种补充的方法是在腹部脂肪组织中阻断巨噬细胞的DPP4活性。Tabas说，“从我们的研究中，我们知道DPP4与这些细胞表面上的一种分子相互作用，从而促进炎症产生。如果我们能够阻止这种相互作用，那么我们可能能够阻止这种酶引起的炎症和胰岛素抵抗性。”