Nature：通过玩Foldit游戏首次成功地从头设计出全新蛋白

　　在一项新的研究中，一组研究人员将他们的专业知识编码到计算机游戏Foldit中，从而使得公民科学家（citizen scientist）首次成功地设计出合成蛋白。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“De novo protein design by citizen scientists”。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1274-4

　　论文通讯作者、美国华盛顿大学医学院生物化学教授、蛋白设计研究所主任David Baker说道，“宇宙中可能存在的蛋白比原子还多。想到如今任何人都能够协助探索这片广阔的可能性空间，我感到很兴奋。”

　　论文第一作者、华盛顿大学蛋白设计研究所博士后研究员Brian Koepnick说道，“这些游戏玩家提出的分子多样性令人惊讶。这些新蛋白绝不逊色于拥有博士头衔的科学家所能制造出的东西。”

　　Foldit是在2008年设计出来的，旨在让蛋白研究变得“游戏化（gamify）”。蛋白是在每个有机体的每个细胞内发现的必需生物分子。它们错综复杂的三维结构产生了多种功能，包括消化、伤口愈合和自身免疫等等。

　　通过游戏玩法，Foldit游戏玩家已帮助确定了一种HIV相关蛋白的结构并改善了有用酶的活性。然而，到目前为止，Foldit玩家只能与已存在的蛋白互动。还没有办法设计新的蛋白。

　　论文共同作者、美国东北大学库利计算机科学学院助理教授Seth Cooper说道，“利用Foldit设计在自然界中不存在的全新蛋白一直是我们长期以来的目标。这一系列新结果表明这是可行的。”

　　为了将Foldit变成一个蛋白设计平台，这些研究人员将生物化学知识编码到这个游戏中。这样，在Foldit中得分较高的设计分子更有可能在现实世界中按照预期折叠起来。

　　论文共同作者、美国马萨诸塞州立大学达特茅斯分校计算机科学助理教授Firas Khatib说道，“我们没有给[Foldit游戏玩家]任何讲座或告诉他们阅读任何内容。相反，我们调整了多年来运行这个游戏的代码。”

　　这些研究人员在实验室中测试了由Foldit游戏玩家设计出的146种蛋白，结果发现其中的56蛋白是稳定的。这一发现表明这些游戏玩家构建出一些真实的蛋白。此外，这些研究人员收集了关于其中四种新蛋白分子的足够数据，结果表明这些设计蛋白呈现出预期的结构。

　　Khatib说，“我从未相信它们会那么好，但是Foldit游戏玩家从不会让我们感到惊讶。”

　　设计新的蛋白有点像试图用比人类头发细一百万倍的绳子绑住从未见过的结。迄今为止，只有一小部分专家对生物分子的扭曲方式有着深入的了解，并对这项极为复杂的任务感到烦恼。大多数人使用自动化分子设计算法，大多数设计算法失败的次数远远多于成功的次数。

　　Khatib说道，“我们总是试图让算法更好，但人的因素是关键。事实上，通过Foldit设计，游戏玩家甚至发现了Rosetta能量函数---我们最先进的蛋白设计方法---中的缺陷。”

　　蛋白设计是一门新兴的科学学科。在过去的五年中，华盛顿大学蛋白设计研究所的专家和他们的同事们制造出刺激免疫系统对抗癌症的蛋白和其他作为有效候选疫苗的蛋白。今年4月，华盛顿大学蛋白设计研究所通过由TED组织的慈善合作项目The Audacious Project获得了4500万美元的资金，用于设计基于蛋白的疫苗、药物和材料。

　　游戏玩家能够制造出下一个重磅炸弹药物吗？

　　Khatib说道，“Foldit游戏玩家是研究领域的新成员。他们不是银弹，但他们是一种神奇的资源。”

　　任何有兴趣帮助解决科学难题的人都可以在fold.it/portal/网站上了解更多信息。

　　参考资料：

　　Brian Koepnick et al. De novo protein design by citizen scientists. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1274-4.