Nature：针对革兰氏阴性菌的抗生素新药研发突破

　　全世界范围内，新型抗生素的缺乏已经带来了严重的公共卫生危机，而针对革兰氏阴性菌的抗生素新药研发则一直困难重重。在最新一期的《自然》杂志上，来自基因泰克（Genentech）的科学家们面对这一难题做出了突破。我们也很高兴来自药明康德的两位科学家——王健博士与卢艳博士协助基因泰克的合作伙伴们完成了这项工作。

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　　在介绍这项研究前，我们先来了解一下革兰氏阴性菌。这类细菌的致病性更高，常见的大肠杆菌就属于这一范畴。与革兰氏阳性菌不同，革兰氏阴性菌有两层细胞膜（外膜与内膜）。因此，想要有效地针对革兰氏阴性菌，抗生素需要穿透的防护要来得更多。

　　在革兰氏阴性菌体外，一类叫做脂多糖（lipopolysaccharide）的物质是挡在抗生素面前的一大障碍。而将脂多糖运输到革兰氏阴性菌表面，又离不开一种叫做MsbA的转运蛋白。因此，研究人员们自然而然地想到，如果我们能抑制MsbA的功能，也许就能带来新型抗生素研发上的转机。

　　从300万个候选药物中，研究人员们筛选出了多个能特异抑制大肠杆菌MsbA的小分子。利用X射线晶体衍射的方法，他们又进一步获得了MsbA与这些小分子抑制剂结合时的高清结构，分辨率达到了2.9？。而这些高清结构也为后续的研究带来了洞见——研究人员们发现，一款代号为G907的小分子抑制剂能与MsbA多个保守跨膜域之间的空间契合，而结合了G907的MsbA无法完成执行生理功能所需的关键构象转变。这从结构上回答了G907的一大抑制机理。

　　有趣的是，进一步的研究发现，G907居然还有第二种抑制MsbA的机制。在细菌中，MsbA的正常工作需要水解ATP产生的能量，因此MsbA结构中的核酸结合域（nucleotide-binding domain）对其功能而言至关重要。而G907与MsbA的结合，可以影响到核酸结构域，从而对MsbA产生变构上的抑制。

　　研究人员们指出，这项研究有望用于一大类转运蛋白抑制剂（统称ATP结合盒转运蛋白，或ABC转运蛋白）的设计。与常规的ABC转运蛋白抑制剂不同，G907及其类似物并不会与转运的底物发生竞争性抑制，而是通过结构上的抑制，影响MsbA的功能。

　　在文章的最后，研究人员们也提到，ABC转运蛋白家族成员具有较高的结构保守性，这项研究有望带来全新的选择性抑制剂，为新型抗生素的研发提供洞见与协助。