PNAS：胰岛素利用保护铰链与靶细胞结合

　　 自从1969年已故诺贝尔奖得主Dorothy C. Hodgkin阐明胰岛素的存储结构以来，胰岛素已经改善了世界上5亿多人糖尿病患者的健康，并延长了他们的寿命。病患者的健康，并延长了他们的寿命。然而，这种关键激素如何与身体器官中的靶细胞结合?

　　现在，由Michael A. Weiss博士(克里夫兰凯斯西储大学医学院)和Michael C. Lawrence博士(沃尔特和伊莱扎研究所和澳大利亚墨尔本大学)共同领导的研究小组，解释了胰岛素分子如何利用一种“保护铰链”来参与胰岛素受体内的主要结合位点。相关文章发表于2014年8月4日的《PNAS》杂志上。

　　在本次调查研究中，Weiss、Lawrence及其同事们在胰岛素内发现了一个保护铰链，当它关闭时，可确保激素存储为一种安全的形式，直到它适时地打开——这种结构的转变可允许其对接到肌肉、肝脏、脂肪和其他组织靶细胞的表面。这种对接是代谢信号的第一步，例如，这可使靶细胞能够吸收葡萄糖(糖构建模块)，从而避免血液中葡萄糖的积聚(高血糖)——糖尿病的基本特征。

　　研究人员通过观察晶体结构(在其构建模块中，一个单一的胰岛素分子结合到胰岛素受体片段上)中可视化的复杂结构特征，发现了保护性铰链。过去的研究，包括胰岛素结构先驱Hodgkin在内，都集中在缺乏受体的6个胰岛素分子组(六聚体)。这种封闭形式的胰岛素，关系到它如何存储在体内或制备在药物制剂中。六聚体含有三对胰岛素分子(二聚体)。每个二聚体包含八个芳香环的交叉点，四个来自每个胰岛素分子。(芳香环是分子内的碳原子形成的闭环结构)。在激素开放和活跃形式的新图像中，这些芳香环驻留在细胞受体的口袋内。因此，胰岛素打开一个铰链，接触其功能表面。

　　Weiss称：“我们相信，胰岛素的关闭形式进化到允许其高效地生产并储存在胰腺内。然而，在这种状态下稳定的胰岛素变异形式，没有生物活性。”

　　这些开创性的发现，带领研究人员进入下一个研究阶段——如何将这些结果进行转化，为患者制造更安全和更有效的胰岛素产品。最终目标是，开发新分子形式的胰岛素，将确保保护铰链应该打开时才会在胰岛素内打开。更新、更有效的胰岛素版本令人印象深刻：超速效胰岛素“智能泵”配方，是美国国立卫生研究院和青少年糖尿病研究基金会(JDRF)的一个战略目标；胰岛素的超稳定模式，将有利于发展中国家制冷条件有限的患者；甚至“聪明”的胰岛素分子，当血液中的葡萄糖浓度低于正常时，其会停止工作。胰岛素安全和有效性的改善，有望减少糖尿病患者的长期健康后果，如肾衰竭、失明和截肢。

　　Weiss称：“我们已经解决了一个现实问题，40多年来对胰岛素如何在体内制造的一部分解释，在准备使用之前，它如何在特异性胰腺β细胞内折叠?如何结合到细胞内的受体?胰岛素如何降解?”

　　对胰岛素分子的描述，已经有几十年的时间，并一直持续到今天：第一，研究人员试图了解，当胰岛素存储在胰腺β细胞内时它看起来像什么。第二，他们需要表明，当胰岛素结合到细胞上的胰岛素受体时，它看起来像什么。第三，他们想说明，受体如何改变其形状，响应结合的胰岛素，以在细胞内传输信号。