RNA疫苗——新型冠状病毒疫苗中的领跑者

　　由于发展途径迅速，有几个小组已经准备好或接近测试潜在的SARS-CoV-2疫苗

　　开发针对COVID-19的治疗方法的竞赛正在进行。虽然短期的重点是抗病毒药物和治疗感染者的药物，但疫苗是最终目标。

　　吉利德的试验性抗病毒药物remdesivir正在进行临床试验，该药物模仿腺苷核苷酸并干扰病毒RNA复制。它最初是为了治疗埃博拉病毒而研发的，并已在由冠状病毒引起的中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)的动物模型中显示出了希望。吉利德的一项试验有400名参与者，包括接受5天或10天治疗的严重Covid-19患者。中国也在进行试验。

　　中国还批准罗氏抗炎抗体Actemra (tocilizumab)用于治疗严重肺部损伤和白细胞介素6水平高的冠状病毒患者。

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　　在疫苗方面，RNA疫苗处于领先地位，因为它们特别适合于快速发展。虽然还没有RNA疫苗获得批准，但大流行的威胁是加速其进展的巨大动力。2月下旬，生物技术公司Moderna向美国国立卫生研究院(NIH)发送了SARS-CoV-2的mRNA疫苗，用于首次人体临床试验。

　　RNA疫苗由信使RNA链组成。它们被注射到体内，通常是脂质纳米颗粒包裹。它们与细胞融合。一旦进入细胞，RNA序列被核糖体翻译成蛋白质或蛋白质的一部分。英国伦敦帝国理工学院(Imperial College London)的病毒学家Robin Shattock说："你需要的不是在工厂里生成蛋白质，然后对它们进行提纯，而是让肌肉来完成这项工作，自己制造蛋白质。"

　　RNA可以被大量合成，超过了用活的微生物或重组蛋白生产疫苗的速度。Shattock说："对于传统疫苗，你可能想要在细胞培养中培养出一种病毒，并产生数百或数千升。RNA是简单。你可以通过合成过程生产它，这就是为什么它对爆发性病原体特别有吸引力。"

　　没有经过许可的RNA可以以几千万或几亿的剂量生产。但基础设施需要建设

　　总部位于德国的信使RNA疫苗专业公司CureVac也计划在初夏开始针对SARS-CoV-2的临床试验。第三家公司德国BioNTech表示，它已经开始了一种疫苗的临床前研究。

　　CureVac在2008年进行了首个mRNA疫苗试验，并在Tubingen拥有三个生产设施，其中一个可以生产10 g批次的mRNA，足以生产数千剂疫苗。在狂犬病mRNA疫苗的临床试验中，该公司发现1？g mRNA足以诱发保护性免疫反应。CureVac的董事长兼联合创始人Ingmar Hoerr说："在肌肉注射几天后，你就会看到机体产生足够的抗体来保护人们免受狂犬病的侵害。"该公司的狂犬病试验始于2015年，是首个针对传染病的mRNA疫苗。如果成功，它可能会导致狂犬病疫苗的疗程只需要一次或者两次注射，副作用比目前的选择更少。

　　CureVac公司表示，到今年夏天，他们可以生产1000万剂冠状病毒疫苗。如果我们需要10亿剂，这是可能的。Hoerr自信地说。

　　该公司正在测试一种新型冠状病毒疫苗的10个不同版本。每一种版本都使用未经修饰的RNA序列，但使用各种技巧使RNA更稳定，并调整人的免疫反应。Hoerr说："我们可以在RNA中加入危险信号，这将吸引免疫细胞。"

　　免疫反应

　　研制有效疫苗的关键是让免疫系统将病毒识别为外来病原体。一种方法是树突状免疫细胞在其表面表达来自疫苗的抗原蛋白。以蛋白质为基础的疫苗，细胞吸收蛋白质并将其呈现，而RNA疫苗，则吸收mRNA，然后制造并呈现已编码的抗原蛋白。美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的免疫学家Drew Weissman说，细胞内产生的蛋白质似乎能提供更好的抗原表达。这刺激了T细胞和产生抗体的B细胞，以及长寿命记忆细胞的形成。

　　抗体能很好地阻止病毒感染细胞，而某些T细胞尤其能杀死已经感染的细胞。Hoerr说："如果你想要一种真正有效的病毒疫苗，你必须吸引T细胞。"

　　这是一场比赛，但这是一场对抗病毒的比赛，而不是互相对抗

　　Weissman是mRNA疫苗的先驱之一。大约10年前，他和Katalin Karko开发了Moderna和BioNTech授权的mRNA疫苗技术。Karko现在就职于BioNTech，专注于癌症和罕见疾病，但仍与Weissman合作研究传染病。

　　Weissman计划开始两种针对HIV的mRNA疫苗的临床试验，一种针对流感，另一种针对生殖器疱疹。其中一个公司是BioNTech，其他的由NIH支持。流感疫苗是最先进的。人们希望这将是一种通用的流感疫苗，能够在流感病毒多年变异时对其产生保护作用，并将至少达到75%的保护作用，而目前的疫苗只能达到30%到40%。

　　疫苗生产线

　　许多BioNTech的RNA候选疫苗都是针对癌症的。它正在对多种实体肿瘤进行临床试验。该公司正在与辉瑞公司就流感疫苗、与比尔及梅林达·盖茨基金会就艾滋病毒和结核病疫苗开展合作。该公司首席运营官Sean Marett估计，BioNTech的mRNA流感疫苗从病毒序列释放后可能需要数周时间就能制成并上市，而目前基于蛋白质的疫苗需要5至6个月的时间。他补充道："我们内部确实有一个冠状病毒临床前项目。"

　　与此同时，Moderna的产品线还包括寨卡病毒、呼吸道合胞体病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr)病毒和巨细胞病毒的疫苗。它获得了流行病防备创新联盟的资助，以推进其新型冠状病毒疫苗的研制。

　　在帝国理工学院，当中国科学家发布冠状病毒序列时，Shattock急切地下载了它。他用它来给刺突蛋白的RNA排序。Shattock说："我们在两周内就完成了RNA疫苗的模板。研制疫苗的正常周期是两年。"

　　他使用了一种带有HIV主链的假病毒来测试他的RNA序列是否能产生足够的抗体来阻止病毒的进入。他从老鼠身上开始研究，希望在几周内得到结果。他解释说："我们的策略是对所有的突刺蛋白进行编码，但其他人正在对其中的部分进行编码。未来几周，当人们开始从动物模型中获取数据时，我们将知道哪种策略是最好的。"

　　由于迄今为止大多数RNA疫苗的开发都是针对癌症和罕见疾病的高利润个性化治疗，因此主要是小剂量的生产。Shattock说，"是经济因素把它推向了那个方向。目前还没有获得许可的RNA以数千万或数亿剂的剂量被制造出来。需要建设基础设施。COVID-19的爆发可能为这些设施的开发提供刺激。"

　　Shattock推测，两到三种RNA疫苗最终将被用于针对SARS-CoV-2的大型试验。他说，这是一场比赛，不过是对抗病毒的比赛，而不是互相对抗。有些人会更快，但我不认为会有很大的差别。可能会有一些罕见的副作用，早期测试不会发现。

　　根据COVID-19的社会影响，监管机构可能不得不考虑一种快速的流程，以便更快地将mRNA疫苗提供给人们。否则，一种疫苗可能在两年内得不到批准，而mRNA疫苗可能再次靠边站，等待下一次大爆发。