Science：从结构上揭示Dicer屠杀病毒新机制

　　当病毒感染人体细胞时，这些细胞就面临一个难题：它们如何能够在不伤害自己的情况下摧毁病毒？在一项新的研究中，来自美国犹他大学的研究人员通过可视化观察到将病毒的遗传物质切割成碎片的一种微小的细胞机器而找到了答案。他们的研究展示了这种细胞机器如何检测这些入侵的病毒，并对它们进行加工以便让它们遭受破坏，从而保护细胞和阻止感染传播。相关研究结果于2017年12月21日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Dicer uses distinct modules for recognizing dsRNA termini”。论文通信作者为犹他大学生物化学系教授Brenda Bass博士和生物化学系助理教授Peter Shen博士。

图片来自Janet Iwasa。

　　Bass说，“抵抗病毒感染对生存而言是至关重要的。观察到生物如何经过进化解决这个问题是令人着迷的。”

　　Bass、Shen和他们的同事们研究了一种特定的细胞机器，即来自黑腹果蝇的蛋白Dicer。鉴于科学家们知道这种果蝇蛋白如何发挥作用，他们可能能够利用一些技巧来战胜导致人类疾病的病毒。乍看之下，“L”形状的蛋白Dicer看起来并没有什么特别之处。但是当把它放在病毒附近时，它的弯刀般的属性就会突然启动。病毒通过在细胞内复制和拷贝它们的遗传物质来扩散感染。Dicer抓住绳索状的双链RNA（dsRNA）并将它切割成碎片，从而让细胞清除入侵的病毒。

　　病毒dsRNA和细胞dsRNA之间的一个细小的差别导致将病毒作为一种不想要的入侵者加以清除。病毒dsRNA的双链末端是平的，然而，细胞dsRNA的一条链要比另一条链长一些。

　　论文第一作者Niladri Sinha解释道，“Dicer必须谨慎地对待它切割的东西，否则它会关闭细胞。观察Dicer如何发挥作用解答了一个长期存在的问题：抗病毒受体如何区分‘自我’和‘非自我’。”

　　这种功能比较重要的原因不止一个。作为正常细胞功能的一部分，Dicer也切割由细胞产生的dsRNA。这项研究首次表明这个细胞机器（即Dicer）利用一种完全不同的机制来加工由病毒产生的dsRNA。

　　从某种意义上来说，这种关于Dicer的新观点已存在将近20年了。当Bass首次开始研究这种蛋白时，她注意到它具有一个被称作解旋酶结构域的区域。但是这么多年来，没有人知道其中的原因。正是纯粹的好奇心让她与Shen合作来确定观察这种蛋白是否能够有助他们解答这个问题。

　　为此，他们利用低温电镜技术（cryo-EM）极速冻存和分析Dicer。尽管采用了先进的方法，但是获得这种蛋白与病毒dsRNA相互作用时的图片并不容易。根据cryo-EM的标准，Dicer太小了。此外，它发生弯曲和移动，这使得人们很难确定它的结构。

　　这些研究人员克服了这些困难：利用生物化学方法捕捉处于特定位置的Dicer-病毒dsRNA结合物，随后获得这种结合物的几十万张图片。他们发现这种神秘的解旋酶结构域确定了一种之前未知的病毒摧毁机制：该结构域识别这种病毒，在杀死它之前，缠绕着它。重要的是，一旦这种解旋酶结构域抓住病毒dsRNA，它就不会放手，从而提高根除感染的机会。

　　Shen说，“我高兴的是我们之前并不知道这种酶如何发挥作用。仅是观察它，我们突然发现了意想不到的事情。”

　　Dicer可能仅在果蝇中以这种方式发挥作用。但是生物学习惯重复使用发挥良好作用的工具。“我确信人们将会想到在某些条件下，或者在其他的蛋白因子的存在下，人Dicer可能与果蝇的Dicer那样发挥作用。”这样的发现可能让科学家们开发出控制病毒感染和人体对感染作出的反应的新方法。