Science：聚焦成功病例，癌症治疗研究新思路

　　大多数的实验性癌症药物在进入临床试验后，并未能帮助到很多的患者，因而药物最终被搁置。然而在大量这样的试验中，也有例外的病例：一些罕见的晚期癌症患者，他们的肿瘤缩小或甚至消失达数月或数年之久。研究人员通常很少关注这样的“异常”病例，但这种情况有可能很快会发生改变。

　　本月，美国国家癌症研究所（NCI）宣布，它将广撒网寻找这样的“异常反应者”，希望能够筛查出一些遗传或其他的分子特性，由此阐明一种药物有时候会对某些患者产生显著有益影响的原因。机构官员表示，鉴别出对于某种药物敏感的潜在生物标记物有可能使得更多人从中受益。NCI还打算启动一种新的临床试验，对患者肿瘤进行基因分型，并将之与潜在有效的药物，包括还未获得批准的实验性药物进行匹配。

　　NCI主任Harold Varmus说：“我们希望找到一些途径加速走向精准医疗或是个体化癌症治疗。”在上周美国癌症研究协会（AACR）的年会上，Varmus在演讲中强调了了这两项计划。但纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员Charles Sawyers预测，将焦点放在罕见的例外患者身上，有可能会遭到某些人的质疑。Sawyers正在帮助NCI组织这项项目：“我们真能从单例患者处获得什么吗？这是一种可靠的做科研的方法吗？”

　　NCI对于研究人员所说的“n of 1”研究变得感兴趣，起因于去年来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员David Solit所做的一份报告。他的研究小组观察发现，一类新的癌症药物依维莫司（everolimus），在一项晚期膀胱癌实验中并未帮助到大多数的患者，但却使一名73岁的老年患者进入到缓解期，并持续了3年多。她的肿瘤没有从前显示的与依维莫司敏感性相关联的任何突变，因此Solit研究小组对她的整个肿瘤基因组进行了测序。揭示出该名妇女的肿瘤携带了一个突变版本的TSC1基因，Solit小组随后在同一实验中，其他几名对这种药物产生反应的患者他们的肿瘤中也发现了TSC1突变。

　　Solit研究小组后来研究的另一个例外反应者：一名输尿管癌妇女在接受化疗联合一种干扰DNA修复的实验性药物治疗后被治愈。这种组合治疗并未在一项I期安全试验中显示出前景，导致开发这种药物的公司放弃了它。然而全基因组测序揭示，该名患者有一种RAD50基因突变，RAD50基因编码了一种与DNA修复有关的蛋白。表明，该药物与突变似乎一起导致了DNA修复失败，从使得快速分裂的癌细胞转而发生自毁。大约4%的癌症患者其突变的基因，编码了同一DNA修复复合物中的蛋白质，表明许多其他人有可能从这一“失败”的药物组合中受益。

　　在美国癌症研究年会上，NCI临床和转化研究副主任James Doroshow，呼吁研究团体帮助寻找100名这样的例外反应者。如果研究人员能够获得肿瘤组织，并征得患者或家庭的同意，NCI将把这些样本呈送至癌症基因组中心，进行蛋白质编码DNA测序以及完成其他测试。Doroshow 说：“这真是一项挖掘数据、生成假说的研究工作。我们将获得一些关于药物作用机制的新认识。有可能一些药物会被重新利用。”

　　转换观念，NCI还希望能启动一项从基因型到表型的实验。NCI将分析患者的肿瘤寻找致癌突变，将它与有可能缩小肿瘤的靶向药物相匹配。到2014年中，该机构希望开始招募1000名患有各种类型癌症，标准治疗无效的患者，测试他们的肿瘤寻找100个或更多的“能够起作用”的突变。NCI的目标是与制药公司合作，组建一个包含数十个基因靶向性药物的药物库，其中包括一些已通过安全测试但仍在开展调查，未获得批准用于临床的药物。

　　但并不是每个人都认为这样的MATCH实验具有意义。因为许多的突变都是非常罕见的，在1000名患者中很难找到1个或两个以上的患者携带这些突变。Solit说：“你需要一定数量的患者来做出解释。”但另一些人则认为，随着研究人员利用遗传特征将肿瘤分成越来越小的亚型，或许不再有可能针对数百或数千名患有“相同”癌症的患者启动一项传统的实验。“如果临床受益的证据很强大，那么几个病例或许就足以说服人们，”范德堡大学的肺癌研究人员William Pao说。