Nature：一种新的药物发现工具可筛选超过110亿个化合物

　　在我们的细胞表面上存在着叫称为受体的对接站。从咖啡因和多巴胺到海洛因、四氢大麻酚（THC）和麦角酰二乙胺（LSD）等多种化合物都与这些受体结合。事实上，G蛋白偶联受体是目前市场上超过30%的药物的预期作用靶标。但这些药物往往也会靶向非预期的靶标---想想看，对神经系统进行地毯式轰炸，导致了药物广告结尾处经常听到的一长串副作用。

　　美国北卡罗来纳大学医学院药理学教授Bryan L. Roth博士说，“我们需要的是更精确、更少伤害、同样有效的治疗方法。但是开发这些更好的药物并不容易。药物开发者需要知道药物的确切化学结构和预期受体，以便在细胞内产生我们想要的确切化学反应。最重要的是要确保药物不影响其他受体或与靶受体结合，但以这样的方式结合会在细胞内引发意想不到的后果。”

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

　　Roth说，“在过去，科学家们会针对治疗靶标逐一测试分子，这是一个漫长而昂贵的操作。因此，科学家们构建了虚拟的分子文库和复杂的计算机程序，一次测试数十万个分子。我们所说的‘测试’是指计算机程序搜索了一个分子数据库，这个分子数据库中的大量分子在理论上可以被创造出来，并且在理论上可以以适当的亲和性与给定的细胞受体结合。然后科学家们可以在计算机程序中对化学键进行调整，以优化分子的结构。然后，科学家们可以实际制造出其中的一小部分分子，并在细胞培养物中进行测试。”

　　虚拟文库的建立是该领域的一个巨大飞跃。测试数十万个可能的分子听起来似乎很多，其中的一些分子可能具有值得研究的特性。但是，有数十亿个可能的化学组合，理论上可能导致创造出近乎无限的分子或潜在药物。结果，科学家们最终创造了巨大的理论化合物文库：数十亿个大部分‘未被发现’和未被探索的分子，它们可能与特定的细胞靶点结合，也可能不结合；它们可能有也可能根本没有治疗价值。

　　Roth说，“不幸的是，化学空间是巨大的。据估计，理论上存在的化学物比宇宙中实际存在的分子还要多。只有一小部分潜在的化学物可以进行物理测试。”

　　因此，在一项新的研究中，Roth与来自美国南加州大学和东北大学的研究人员合作，验证了V-SYNTHES，这是一种新型的计算方法，由南加州大学的Vsevolod Katritch博士开发，允许科学家们首先确定称为synthon-----分子内的假设单元---的构成单元（building block）的最佳组合。作为种子，synthon可以生长为具有最佳预测能力的与受体靶标结合的分子层次结构。相关研究结果于2021年12月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Synthon-based ligand discovery in virtual libraries of over 11 billion compounds”。

　　Roth说，“这种方法使得科学家们能够通过计算方法针对一种治疗靶标测试数十亿个化合物。据我们所知，这是迄今为止最大的成功计算筛选。”

　　正如在这篇论文中所描述的那样，这些作者针对大麻的活性成分THC靶向结合的大麻素受体CB2测试了110亿个理论上的化合物。

　　Katritch实验室开发出这种方法并进行了计算研究。在东北大学的Alexandros Makryannis博士实验室和Roth实验室的帮助下，他们发现了一种新的化合物，它是一种高选择性和强效的CB2拮抗剂---一种抑制或阻止受体活性的化合物。然后，Makryannis实验室和Roth实验室验证了这种筛选和发现。他们进一步针对另一种靶标---激酶ROCK1---验证了这一过程。

　　Roth说，“V-SYNTHES代表了药物发现领域的一个重大进展。它很容易扩展和适应，它应该为发现大量疾病的潜在治疗性化学物开辟新的前景，其速度之快是以前不可能实现的。”