干细胞是分化还是保持多能性？

　　干( gàn) 细胞（stem cell）是一类具有自我复制能力（self-renewing）的多潜能细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES细胞）和成体干细胞（somatic stem cell）。根据干细胞的发育潜能分为三类：全能干细胞（totipotent stem cell，TSC）、多能干细胞（pluripotent stem cell）和单能干细胞（unipotent stem cell）（专能干细胞）。干细胞（Stem Cell）是一种未充分分化，尚不成熟的细胞，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，医学界称为“万用细胞”。在一项新的研究中，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心等研究机构的研究人员描述了细胞如何决定选择这两个方向中的哪一个。在他们的研究中，他们鉴定出一种蛋白和一种核糖核酸（RNA）在这个过程中起着非常重要的作用。他们的发现还允许更好地理解肌萎缩侧索硬化症（ALS），即一种影响运动神经元的进行性神经系统疾病。相关研究结果近期在线发表在Molecular Cell期刊上，论文标题为“Cross-Regulation between TDP-43 and Paraspeckles Promotes Pluripotency-Differentiation Transition”。

　　由于ips细胞能够转化为体内任何类型的细胞，它们可能为再生医学做出重要贡献。比如，为了产生用于治疗1型糖尿病的人工β细胞，理解它们的细胞分化机制是不可或缺的。在这项新的研究中，亥姆霍兹慕尼黑中心干细胞研究所的Micha Drukker博士与他的团队展示了这一过程在分子水平上是如何受到控制的。这一切都始于细胞核中的一个借助荧光显微镜可以观察到的结构。

　　细胞核中的两个关键因子

　　论文第一作者、Drukker 团队成员Miha Modic博士说，“我们注意到称为paraspeckle（即旁斑）的细胞核区域（nuclear domain）不会在iPS细胞中发生，但在分化过程中很快就会形成，这与我们利用ips细胞产生的细胞类型无关。”Drukker和Modic猜测这种现象与干细胞分化成体细胞的能力有关。这些研究人员发现细胞核中的两个关键分子协调了paraspeckle的出现以及它们如何调节分化。

　　Drukker说，“在决定干细胞是否分化或保持多能性方面，有两个因子起着关键作用。我们鉴定出一种称为NEAT1的RNA和一种称为TDP-43的RNA结合蛋白。”NEAT1有两种形式。NEAT1的较短形式可被TDP-43稳定化，在这种情况下，paraspeckle不会形成。干细胞保持多能性，不会发生变化。相反，TDP-43的减少会产生NEAT1的较长形式，这时paraspeckle就会形成，ips细胞开始分化。Modic补充道，“这种控制系统可能是干细胞选择何时分化的一种通用机制。”

　　Modic说，“亥姆霍兹慕尼黑中心糖尿病与再生研究所的Silvia Schirge博士和Heiko Lickert教授协助我们证实paraspeckle对小鼠胚胎发育过程中的高效分化也是至关重要的。总之，他们的研究在理解分化和发育过程方面取得突破性进展。

　　与疾病之间的关联性

　　在Drukker看来，这些研究结果不仅仅为基础研究做出贡献。他解释道，“paraspeckle与许多疾病有关，但到目前为止，它们很少在发育和干细胞生物学的背景下进行过研究。”在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，TDP-43的作用---以及paraspeckle的出现---是特别明显的。在运动神经元---操纵我们的肌肉的细胞，它们在ALS中受到影响---中，TDP-43受到异常调节并形成有毒的聚集物；并且较长形式的NEAT1的出现率增加，更多的paraspeckle可检测到。这些机制也被认为是ALS的早期征兆，即便在患者出现临床相关症状之前，也是如此。在下一阶段，Drukker和他的团队希望研究其他细胞类型中的paraspeckle、RNA及其相互作用。到那时，新发现的分子是否会为药物疗法提供合适的靶标也将是显而易见的。