救命药不致命科学家重新设计无副作用抗癌蛋白

当设计的蛋白与免疫细胞受体结合时，它会增强杀死癌细胞的免疫活性。 图片来源：Ian Haydon

　　对于肾癌和皮肤癌患者来说，一种叫做白细胞介素-2（IL-2）的免疫增强蛋白可以成为一剂“救命药”。但是IL-2抗癌所需剂量也会产生危及生命的副作用。

　　现在，科学家利用计算机建模从零开始设计了一种新的蛋白质，它模仿IL-2的免疫增强能力，同时避免其副作用。到目前为止，这种蛋白只在动物身上进行了测试，但它可能很快就会进入人体试验。

　　IL-2在引导机体对抗外来入侵者的免疫反应中起着关键作用。该蛋白是一种被称为细胞因子的信号分子，通过与白细胞介素2β和白细胞介素2γ受体同时结合而提高白细胞（T淋巴细胞）的活性。

　　而在第三种类型的受体白细胞介素2α存在的细胞中，IL-2与这3种受体结合在一起。在其他白细胞中，这会抑制机体的免疫反应。但它也可能发生在血管的细胞中，导致血管泄漏，这是一种潜在的致命情景。

　　“30年来，人们一直试图改变IL-2，让它更安全和更有效。”新研究第一作者、美国华盛顿大学生物化学家Daniel Adriano Silva Manzano说。但是IL-2是不稳定的，当它失去正常的3D形状时就会停止工作，同时许多变化破坏了结构的稳定性。

　　为了做得更好，Silva Manzano，其实验室主任、蛋白质设计专家David Baker和同事，以及美国、葡萄牙、西班牙和英国合作者，开始重新制造IL-2。

　　他们首先研究了IL-2与β和γ受体以及不受欢迎的α受体相互作用的原子图。

　　IL-2是一条长长的氨基酸链，当它折叠成活跃的3D形状时，会形成4段被称为α螺旋的螺旋线，这些螺旋由一系列的循环连接在一起。在这束螺旋的底部是两个与β和γ受体结合的位点。同时，蛋白质顶部的部分螺旋和两个循环与α受体结合。

　　Baker、Silva和同事开发了蛋白质设计软件Rosetta，用来维持与β和γ受体的相互作用，但消除了与α受体结合的部分。Rosetta提出了40种选择。经过分析，研究小组合成并测试了22种蛋白质，并对其进行了优化，以提高设计蛋白的稳定性及其在结合所需受体方面的有效性。

　　最后，研究人员确定了一个名为Neo -2/15的版本，它与IL-2的氨基酸序列只共享了14%。实验室研究表明，它能与β和γ受体紧密结合，但与α受体没有紧密结合。

　　在小鼠结肠癌和黑色素瘤模型中，该化合物减少了与α受体相关的副作用，并能够强烈抑制肿瘤生长，甚至消除少数动物的肿瘤。但常规IL-2达不到这些效果。相关论文近日刊登于《自然》。

　　未参与该研究的西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床肿瘤学家James Olson说：“他们采取的方法非常棒。”如果能减少对人体的危险副作用，Neo-2/15可以让医生获得更长时间，并给病人更多治疗，以帮助免疫系统消灭癌症。Olson提到，它还可能被证明与检查点抑制剂等已获批的免疫治疗药物相结合是有价值的。检查点抑制剂可以阻止肿瘤逃脱“免疫哨兵”的监视。

　　华盛顿大学已将Neo-2/15授权给西雅图一家名为Neoleukin治疗的初创公司，该公司正致力于将其应用于临床试验。Silva Manzano表示，该公司的研究人员正在探索抗体如何针对肿瘤而不是正常细胞，以避免引发自身免疫反应。Silva Manzano也计划加入该公司担任研究主管。

　　Baker补充说，一种有选择地寻找某些受体的类似方法，在增强对其他类型癌症的免疫反应，以及抑制自身免疫性疾病的免疫反应方面可能是有用的。Olson也表示同意：“这只是打响了第一枪。”