明明是缺铁性贫血，为什么补铁无效？

　　缺铁性贫血是小儿时期最常见的贫血，主要由于体内铁缺乏导致血红蛋白合成减少，临床上以小细胞低色素性贫血、血清铁蛋白减少和铁剂治疗有效为特点。其主要治疗手段为口服补铁，多于治疗1~2周后血红蛋白逐渐上升，通常于治疗3~4周血红蛋白值达到正常。

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　　然而临床上有一种缺铁性贫血，以对口服铁剂治疗无效、静脉铁剂难治性缺铁性贫血注射铁剂治疗反应迟缓且贫血改善不完全为特征。明明表现为缺铁性贫血，却对铁剂治疗效果欠佳，被命名为铁剂难治性缺铁性贫血 (Iron-refractory iron deficiency anemia，IRIDA)。近期，蔡耘等即在中华儿科杂志上发表了一例儿童铁剂难治性缺铁性贫血，使我们对IRIDA有了进一步的认识。该病虽发病率低，但需引起临床医师的高度重视，加强对该病的了解，有助于减少对贫血患者的误诊及误治。

　　IRIDA的发病机制

　　IRIDA呈常染色体隐性遗传，研究发现，该病的发生与跨膜丝氨酸蛋白酶6 （TMPRSS6）基因突变相关。TMPRSS6又称蛋白裂解酶-2(matriptase-2)，属于Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶家族成员。人类TMPRSS6基因位于 22q12～13，包含18个外显子和17个内含子，编码的蛋 白质包括：短N端胞内结构、跨膜区域、一段包含2个CUB结构域和个串联的低密度脂蛋白受体A类结构域的主干区和C端胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶结构。TMPRSS6通过作用于血幼素实现对铁调素的调控。

　　铁调素（Hepcidin）是由肝脏合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，具有广泛的抗菌、抗原生动物的作用。在人体铁代谢过程中，膜铁转运蛋白1（FPN1）是整个过程中由细胞向血液中运输铁的唯一途径，研究发现，Hepcidin可与FPN1结合，促进其内化和降解，从而间接调节铁稳态。当机体铁过载时，Hepcidin基因表达增强，使肝脏合成分泌Hepcidin增多，从而加速FPN1的降解，关闭铁向血液中转运的出口，进而减少小肠上皮细胞和巨噬细胞向血液中输送的铁；当机体铁缺乏时，以上过程发生相反的改变，从而维持铁稳态。

　　血幼素 (Hemojuvelin，HJV)在肝脏细胞膜表达，可促进铁调素表达。

　　TMPRSS6基因突变使丝氨酸蛋白酶功能减低或丧失，影响对铁幼素的降解，促使血清铁调素高表达，增加对膜铁转运蛋白的内化降解，导致肠道铁吸收及巨噬细胞铁释放受到抑制，进一步造成缺铁性贫血，且对口服补铁治疗无效。

　　IRIDA的临床及实验室检查特点

　　➤ 先天性小细胞低色素性贫血。

　　➤ 符合常染色体隐性遗传特征。

　　➤ 血液学呈典型缺铁性贫血表现，MCV、MCHC极低，血清铁、转铁蛋白饱和度明显减低，铁蛋白轻度降低或正常。

　　➤ 临床铁缺乏症状体征相对轻微。

　　➤ 大部分口服铁剂无效，静脉补铁疗效不佳。

　　➤ 贫血以幼年表现重，需间断静脉补铁，成年相对轻，贫血程度轻重不一。

　　➤ 铁调素水平异常升高。可据此与获得性缺铁性贫血患者鉴别，因后者血清铁调素水平明显降低。

　　IRIDA治疗方法

　　补充铁剂：首选静脉补铁，尽管血清铁调素水平升高，当单核巨噬细胞铁过载时，细胞内铁仍可部分被释放入血与转铁蛋白结合，用于合成血红蛋白及组织需要。儿童期IRIDA患者，需间断静脉补铁治疗，随着年龄的增长，贫血程度可逐渐减轻，成年患者即使不予补铁治疗，血红蛋白也能维持在可耐受水平。

　　绝大多数IRIDA患口服铁剂治疗无效，虽然极少部分IRIDA患者口服铁剂治疗可取得部分治疗反应，但治疗时间长，血红蛋白升高程度有限，效果并不理想。

　　促红细胞生成素 (EPO)。EPO可抑制铁调素表达，且国外学者研究发现，IRIDA患者体内 EPO水平相对减低，而红系干祖细胞体外培养对 EPO反应良好，提示 EPO用于人类 IRIDA可能会有效。但目前缺少确切疗效报告，其在IRIDA治疗中的应用仍需进一步研究。

　　IRIDA的鉴别诊断

　　➤ 获得性IDA:大多数情况下，通过病史询问和实验室指标的检测可有效地区分先天性和获得性铁缺乏。尽管两者血液学均表现为小细胞低色素性贫血和机体贮存铁减少，但IRIDA较获得性IDA患者外周血红细胞计数相对更低，而血清铁蛋白水平则相对更高。对于疑似IRIDA的患者，外周血hepcidin水平检测可作为初始的实验室筛查指标，据此能够进一步鉴别获得性IDA和先天性IRIDA：前者hepcidin水平明显减低，而后者则表现为hepcidin水平异常地升高。

　　➤ 铁调素高分泌肝细胞腺瘤:部分病史较长的Ia型糖原累积症患者可出现肝细胞腺瘤，肝细胞腺瘤组织可高表达铁调素mRNA，导致小细胞低色素性贫血，血液学表现与IRIDA一致，同样口服铁剂治疗无效，静脉补铁治疗反应迟钝，而肝移植治疗或切除肝细胞腺瘤，贫血可自发缓解。

　　➤ 慢性病贫血：慢性病贫血是在慢性感染、炎症、肿瘤和自身免疫病等基础上伴发的一组轻到中度贫血，炎性因子尤其是IL-6可以在肝细胞直接激活铁调素的转录，上调铁调素的表达,使其对补铁治疗反应不理想，此特点与IRIDA类似，但患者年龄分布与 IRIDA明显不同，红细胞参数 MCV、MCHC不低，且多存在明确的原发病，可以此与IRIDA鉴别。

　　综上，临床上，对于铁剂治疗反应不佳且缺乏明确可能导致铁缺乏病因的儿童和年轻成人IDA患者，应考虑到是否有存在IRIDA的可能；若高度怀疑此病，应尽早进行外周血铁调素水平和TMPRSS6基因突变检测，以明确诊断，避免误诊误治，使患者得到早期及有效的治疗。