【独家数评】PCSK9抑制剂的现状

　　PCSK9抑制剂是一类单抗药物，其靶标是一种名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的蛋白，是目前降脂治疗研究的热点之一。PCSK9可调节低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因子，故PCSK9抑制剂被认为对预防及治疗心血管疾病有显著疗效。PCSK9抑制剂提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如Lipitor和Zocor）之后在降脂领域取得的最大进步。

　　业界一致性观点是PCSK9抑制剂可适用于他汀耐受性人群使用，尤其是心血管疾病的极高风险人群，如家族性高血脂症和高心血管风险人群。

　　PCSK9抑制剂研发现状

　　目前Praluent(alirocumab)、Repatha(evolocumab)以及bococizumab都是PCSK9抑制剂，这三种药物均为人源单克隆抗体。Bococizumab与前两者存在一些区别，bococizumab不是完全人源单克隆抗体。在这一轮研发竞赛中，安进的Repatha（evolocumab）和赛诺菲/Regeneron的Praluent（alirocumab）处于领先地位，辉瑞的bococizumab稍微落后，诺华、罗氏及默沙东则正在努力追赶。

　　根据中国新药研发监测数据库（CPM）统计，全球在研PCSK9抑制剂在研情况如下图：

　　安进:Repatha （evolocumab）

　　在2015年8月27日，美国 FDA批准Repatha （evolocumab）注射剂面对患有杂合子家族超胆固醇血症(HeFH)的患者、患有纯合子家族性超胆固醇血症(HoFH)的患者、患有或临床动脉粥样硬化心血管疾病的成人患者，在饮食控制和最大耐受剂量他汀类药物治疗的基础上，联合使用Repatha （evolocumab）来进行治疗。不过在欧洲，经欧洲药品管理局（EMA）人用医疗产品委员会（CHMP）批准，对他汀耐受或不耐受的患者均被允许使用Repatha及Praluent。Repatha是一种皮下注射药物，可在腹部、大腿及上臂区域皮肤注射，不得静脉注射或肌肉注射。患者在接受Repatha治疗前，需要排除导致胆固醇过高或血脂水平异常的一些非遗传性的继发因素。不过目前，Repatha对心血管疾病发病率和死亡率方面的影响尚未确定。现今还有一项评估他汀类药物联合Repatha对心血管疾病风险的降低效果的临床试验正在进行。

　　赛诺菲/Regeneron: Praluent（alirocumab）

　　2015年7月24日，美国 FDA 批准 Praluent（alirocumab）辅助饮食及最大耐受剂量的他汀类药物，用于治疗杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成年患者，或患有心脏病发作或卒中等动脉粥样硬化性心血管疾病，且需要进一步降低LDL-c水平的患者。Praluent 最常见的副作用包括瘙痒、水肿、疼痛、注射处出现瘀斑、鼻咽炎以及流感等，也可能出现超敏性血管炎和需要住院治疗的超敏性反应等。当出现严重过敏反应时，患者应停止使用 Praluent 并及时就诊。

　　辉瑞:Bococizumab

　　辉瑞近日宣布，其在研PCSK9抑制剂类降脂药Bococizumab在降脂III期SPIRE-AI（AutoInjector）研究中获得成功。在经过了一项为期12个月的双盲、安慰剂对照、随机、平行组、多中心临床研究后，辉瑞宣称Bococizumab的安全性及耐受性良好，经历治疗相关不良反应事件的患者比例在各个治疗组相似。报道最多的不良事件为鼻咽炎与上呼吸道感染。最常见的治疗相关不良事件多发于注射部位。2%的患者因治疗相关不良事件而中止治疗，低剂量Bococizumab组中的比例则更高。目前，辉瑞正在稳步推进bococizumab的III期SPIRE临床项目。该项目涉及约3.2万例患者，包括6个降脂III期研究（SPIRE-SI，SPIRE-AI，SPIRE-HR，SPIRE-FH，SPIRE-LL，SPIRE-LDL）和2个心血管预后研究（SPIRE-1，SPIRE-2）。根据中国新药研发监测数据库（CPM）显示，RN316注射液（bococizumab）临床研究申请已获得国家食品药品监督管理总局药品审评中心批准。

　　市场前景

　　从目前已经获批的两个PCSK9抑制剂来看，FDA批准的使用患者，仅限于那些他汀类药物无法控制胆固醇水平的患者，或因遗传疾病导致胆固醇水平过高的患者。因此，对于他汀类而言，其市场规模暂时还不会大幅缩小。目前国内还没有在研的PCSK9抑制剂，降脂类市场主要还是由他汀类占据。目前在国内上市的他汀类药物主要有阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀几类，其中前三者是他汀类的主力品类。