天津医大最新Nature文章：CRISPR等技术破解关键信号机制

　　生物通报道：Hippo信号转导通路虽然十几年前被发现时主要是与器官大小有关，但近年来的多项研究表明其效应因子YAP等在肿瘤抑制过程，血管内皮细胞血流机械力刺激调控方面扮演了重要角色。

　　近期来自天津医科大学，香港中文大学，台湾卫生研究院等处的研究人员利用CRISPR/Cas9等技术，发现了以YAP为主的一条在动脉粥样硬化发生过程中扮演重要角色的新途径，这将有望作为靶向新型药物治疗动脉粥样硬化。

　　这一研究成果在线公布在12月7日的Nature杂志上，文章的通讯作者分别为天津医科大学的朱毅教授，以及香港中文大学李嘉诚健康科学研究所Yu Huang。朱教授课题组主要从事血管内皮激活的分子机制、代谢性核受体及其调节蛋白在内皮中的作用和调节及糖尿病发病机制等方面的研究。

　　血管内皮细胞（ECs）不断受到血液流动机械力的冲刷，这些不同的剪切力会引发不同的细胞应答，如果出现异常，就会引发血管炎症，动脉粥样硬化等疾病。比如动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是急性心肌梗死、缺血性脑卒中最常见的原因，由动脉壁内皮细胞功能失调而引起的，了解响应具有或不具有明确方向的流动模式的不同力传导机制，可帮助科学家们分析导致动脉树的不同区域中不同的EC表型和影响。

　　YAP和TAZ活性是Hippo通路的效应因子，研究显示YAP和TAZ能调节上述的机械刺激，不过科学家们不清楚这些因子在血流动力学和动脉粥样硬化的发病机制中扮演的作用。

　　在最新这项研究中，研究人员利用 CRISPR/Cas9等技术敲除Yap，发现血管内皮中的YAP/TAZ 活性受到不同血流模式的影响，并且YAP/TAZ 抑制剂能抑制炎症反应，延缓动脉粥样硬化形成。

　　而且研究人员还发现YAP/TAZ 抑制剂还能抑制JNK信号通路，降低炎症前因子的基因表达，从而降低单核细胞附着和渗透。同时体内内皮细胞特异性 YAP的过量表达加剧，CRISPR/Cas9介导的Yap敲除减少，ApoE−/− 小鼠斑块形成。

　　这些研究都表明整合素-Gα13-RhoA-YAP 通路在动脉粥样硬化发生过程中扮演的重要角色，这将有望作为靶向新型药物治疗动脉粥样硬化。

　　作者简介：

　　朱毅，教授，博士生导师，兼任北京大学糖尿病中心副主任。从事血管内皮激活的信号传导，脂蛋白与动脉粥样硬化形成的分子机制等方面研究，共在SCI核心期刊发表论文50余篇。在血管内皮激活的分子机制、代谢性核受体及其调节蛋白在内皮中的作用和调节及糖尿病发病机制等方面做了深入的研究。在血管紧张素II在心血管细胞中上调可溶性环氧化物水解酶sEH的机制研究方面，朱毅教授发现AngII在血管内皮细胞中转录性上调sEH的的转录正调控，其作用与AP-1激活相关（PNAS，2007）。同时sEH在AngII所诱导的心肌肥大动物模型的心脏中表达明显增高，并且这种上调作用只特异性存在于AngII而不是其他病理、生理条件所引发的心肌肥大。sEH的抑制剂可以明显抑制AngII所诱导的心肌肥大。在sEH敲除的心肌细胞中，AngII引发的心肌肥大可被明显改善（PNAS，2009）。这两篇PNAS文章引起广泛关注，均被Kidney International及北美血管研究组织（NAVBO）专题报道。在细胞膜亚结构Caveolae相关蛋白质组学的研究方面，研究显示LDL/胆固醇可以增加Cav-1、eNOS和ATPS-β向细胞膜caveolae的转位，这在内皮细胞的功能和胆固醇稳态的调节中具有重要作用（BBA，2006）。目前朱毅教授为1项国家科技部重大蛋白质项目首席科学家，并承担自然科学基金重点项目1项，科技部“973”心血管基础研究子课题1项。任国际心脏研究会（ISHR）中国分会秘书，《Journal of Diabetes》、《中华病理生理学杂志》《生理科学进展》等杂志的编委。