“癌症”免疫治疗的关键因素

　　EPFL科学家通过阻止调节肿瘤血管生长的两种蛋白质来改善癌症免疫治疗的功效。

　　癌症免疫治疗旨在增强或恢复患者免疫系统（即T细胞）识别和攻击癌症的能力。但是肿瘤使用几种策略来抵抗免疫攻击，使免疫疗法仅在少数患者中有效。例如，它们产生阻断而不是促进T细胞到达的血管。EPFL科学家现在通过重新编程肿瘤血管来改善对不同癌症类型的免疫治疗的疗效。该研究发表在“科学转化医学”杂志上，被刊登在杂志封面上。

　　饥饿肿瘤

　　肿瘤血管对于生长的癌细胞提供氧气和营养是至关重要的。EPFL的Michele De Palma实验室专注于两种蛋白质，称为VEGFA和ANGPT2，其肿瘤产生以刺激新血管的生长。阻止VEGFA和ANGPT2的作用可能会抑制血管的生长，限制提供氧气和营养物质，并使肿瘤变坏。

　　为了阻止VEGFA和ANGPT2，EPFL科学家使用了称为A2V的抗体。该团队在乳腺癌，胰腺癌和黑色素瘤的实验模型中测试了A2V。他们发现A2V提供了明显的治疗效果，而单独阻断VEGFA或ANGPT2的抗体效果更有限。重要的是，A2V还抑制转移，这是癌症患者常常致死的病症。

　　A2V重新记录肿瘤血管

　　在VEGFA和ANGPT2的影响下，肿瘤血管也获得阻碍T细胞传代的异常结构，从而限制免疫治疗的疗效。A2V引起许多肿瘤血管的消退，但有一些持续治疗。

　　德帕尔马说：“一个有趣的发现是，A2V不仅使大多数肿瘤血管退化，而且扭转了剩余的异常特征，使其与正常血管相似，并且更容许抗肿瘤T细胞的抵抗”。事实上，A2V促进活化的T细胞进入肿瘤的“外渗”，这是引发针对肿瘤的免疫应答所需的过程。

　　A2V帮助检查点拦截

　　肿瘤可以通过巡视免疫细胞（如T细胞）逃避检测和攻击。肿瘤通过表达某些称为“免疫检查点配体”的蛋白质来实现。其中之一是蛋白质PD-L1（程序性死亡配体1），其结合存在于T细胞表面上的受体（PD-1），阻止其侵袭肿瘤。避免这个问题的方法是使用称为检查点抑制剂的药物。这些通常是在肿瘤上发现和结合免疫检查点蛋白质的抗体，因此使它们免于免疫攻击。

　　EPFL研究人员发现，通过A2V治疗促进的肿瘤血管周围的活化T细胞的积累也引发了防御反应：血管开始产生检查点配体PD-L1以努力“盲视“攻击性T细胞。然而，研究人员发现可以通过阻断PD-1受体来克服这种挫折。实际上，抗PD-1抗体进一步提高了A2V的抗肿瘤效果。

　　De Palma说：“这些数据提醒我们，抵抗抗癌治疗的机制一直都是偏僻的，而A2V对肿瘤血管进行归一化，促进了活化的T细胞的到来，抗肿瘤T细胞在外渗后迅速被抑制肿瘤微环境”。

　　该研究对癌症免疫治疗具有重要意义。我们的工作表明，某些抗血管生成药物，即ANGPT2抑制剂，比起最初的想法，对肿瘤有更深刻的影响，除了靶向血管外，还有助于启动抗肿瘤免疫反应，这可以通过免疫检查点封锁来加强”。