全球细胞治疗市场和产业链分析

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。CAR-T治疗过程大致分为六步，包括抽取外周血、分离、对T细胞进行基因修饰、扩增、回输以及监控。简单地说，CAR-T的基本原理就是利用人类的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。

目前，CAR-T对多种血液肿瘤显示了非常好的临床效果，对实体瘤治疗也表现出了非常大的潜力，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

全球细胞治疗技术市场概况

根据全球市场情报机构Fiormarkets发布的新报告，2017年全球细胞治疗技术市场大概达112亿美元。2018年至2025年的复合年增长率为16.81%，预计到2025年市场值将超过340亿美元。政府和私人组织对细胞治疗临床试验的资金投入增加，以及引进有效的细胞疗法制造指南正在推动着市场的快速发展。

细胞治疗技术市场主要按产品、细胞类型、工艺和最终用户进行划分。

技术产品市场部分主要分为耗材、设备以及系统&软件。2017年，耗材部分占据了这部分市场的41.53%。企业加大投入先进产品的开发，以及政府加强细胞治疗研究的措施，促进了细胞治疗耗材市场的增长。

工艺市场部分又分为细胞处理、存储、运输、以及质量控制等。未来7年，细胞处理的市场复合年增长率预计最高，大约为18.17%。

细胞类型市场部分分为人细胞和动物细胞，预计人类细胞将占最大份额。由于技术取得了进步，细胞治疗的研究越来越多的采用人类细胞，而不再采用动物细胞。细胞疗法的研究开展，以及癌症、心脏病等疾病的发病率上升是这一部分市场增长的关键因素。

最终用户市场部分分为生命科学研究企业以及科研机构。在未来，生命科学研究企业预计占主导地位，市场复合年增长率预计达19.17%。这种增长归于于细胞治疗实验以及癌症研究中先进仪器的大量采用，以及全球研发机构数量的不但增加。

从地域角度来看，北美地区在全球细胞治疗技术市场中占据主导地位，2017年创收最高，达33.8亿美元。在未来7年，基于拥有先进的医疗基础设施，加上慢性病的高负担以及制药和生物技术行业日益增加的研发活动，北美地区市场将保持主导地位。而亚太地区市场预计将实现最高复合年增长率，这主要是因为中国和印度对细胞治疗产品和相关器械的需求不断增长。

根据免疫细胞治疗的流程，CAR-T产业链可划分为上、中、下游产业3个环节，以及贯穿整个流程的生产规范及冷链物流配送体系。上游为免疫治疗靶标识别和鉴定、中游为免疫细胞治疗技术的研发及临床研究，下游为免疫细胞治疗的产业化及应用。

上游产业

免疫细胞疗法的临床试验大部分用于治疗CD19 阳性的血液学肿瘤，诺华和Kite Pharma的上市产品均是针对该靶点。除靶向CD19 外，越来越多的新型靶点的CAR结构开始应用于临床治疗，如CD22、CD20、ROR1、IgK、CD30、CD123、LeY、BCMA、CD138等等。

全球的CAR-T研究从2008年、2009年开始正式起步，并且随后逐年上升，到2013 年正式爆发。中国最早的CAR-T研究项目开始于2011年，是由北京协和医院李太生教授主导的一项试验性研究，旨在评估雷公藤总苷在HIV 治疗中对T细胞免疫激活和免疫激活的影响。近年来，国内对CAR-T的研究迅速增长，上海交大同济医学院、深圳第二人民医院、第二军医大学、吉林大学第一医院、重庆新桥医院、301中国人民解放军总医院、北京大学等机构均有针对血液瘤靶点的研究；针对实体瘤靶点开展临床研究的机构有仁济医院、301中国人民解放军总医院等。

中游产业

根据https://clinicaltrials.gov/的数据，截至2018 年12月13 日， 中国CAR-T 临床试验已超过200项。随着海外CAR-T产品上市逐步临床应用，2018年是国内CAR-T产品陆续开启产业化进程的一年，国内多个项目的临床申报获得药品评审中心（CDE）受理。这些临床试验主要在北京、上海、广东、重庆和江苏等地进行，涉及的适应症包括急性淋巴白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、成神经细胞瘤、恶性胶质瘤等。

国内涉足CAR-T生产的公司主要有三类：

1 第一类是专注原创CAR-T研发的生物制药公司，可以细分为：

（1）有海外CAR-T公司生产技术和管理输入的，比如药明巨诺、复星凯特；

（2）在海外完成了比较成熟的CAR-T生产技术研发向国内进行技术转化的，比如Eurek和 ProMab；

（3）有国内或海外CAR-T研发背景，主要在国内开展CAR-T生产和临床研发的，比如科济生物、斯丹赛、优卡迪、恒润达生、中源协和、吉觊基因、南京传奇、北京马力喏生物、北京艺妙神州、华道（上海）、普瑞金（深圳）等等。

2 第二类是从事干细胞研究的公司转型做CAR-T，例如博雅控股、西比曼等。这类公司的技术优势是有已经通过国际标准认正的细胞库和相关管理经验，具有丰富的国际资本运作经验，无论是资金还是资源都比较雄厚。

3 第三类是从事抗体生产的公司转型做CAR-T的，这些公司更多地是可能会演变成CAR-T产业链上的服务商，提供靶向高通扫描试剂盒或者potency test研发服务等等。

下游产业

目前，全球仅美国上市两款产品：诺华的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta。前者用于治疗复发或难治性儿童及年轻成人急性淋巴细胞白血病（ALL），目前还在扩大适应症；后者针对用于治疗其他疗法无效或既往至少接受过2种方案治疗后复发的特定类型的成人大B 细胞淋巴瘤。

2017年12月我国出台了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，明确由于细胞治疗产品的特殊性，传统的I、II、III期临床研究分期设计不能完全适用于细胞治疗产品的临床研究，申请人可根据拟申请产品的具体特性自行拟定临床研究分期和研究设计，一般按研究进度可分为早期临床试验阶段和确证性临床试验阶段两部分。这将加快细胞治疗产品的临床试验进度，促进细胞治疗领域的规范发展。

生产规范

由于CAR-T疗法的生产流程复杂，GMP细胞生产中心的仪器设备、质量控制和人员操作等方面技术壁垒高。目前，诺华和Kite Pharma都遵循集中制造模式，首先从医院中的患者收集T细胞，然后将这些细胞运送到生产中心进行基因修饰并扩增。以诺华和美国宾夕法尼亚大学的GMP细胞生产中心为例，该中心拥有3 个独立的GMP细胞生产车间（负责细胞分离、修饰和扩增）和一个质控实验室，实验设备由远程监控，细胞操作等均采用自动封闭式系统。

从美国FDA的监管来看，生产单位都必须先和洁净车间建筑设计、施工公司以及仪器设备供应商协商好，按相关要求制定设计、施工、验收方案，在FDA审查并认可方案后，才可以开始施工。施工完成后，根据今后生产的不同用途，是支持临床早期实验生产，还是支持后期及商业化生产，FDA会有不同的验收要求。

国内从事免疫细胞治疗领域的企业规模大小不一，但总体来说对细胞治疗GMP生产中心设计、施工和验收的经验有限，相关监管制度也有待完善。目前，复星凯特、药明巨诺等企业处于行业前列，例如复星凯特依照欧盟 2010 GMP标准，建造了可连续、规范生产、产品可追溯的生产规范体系。

冷链物流配送体系

在冷链物流配送领域，Cryoport已经获得诺华和Kite Pharma的物流合同，Cryoport提供的真空液氮冷冻箱是以国际长途运输10-15天的应用场景下按照一次性制冷时间来设计和操作的，并提供实时的本地化的Wi-Fi和GPS货物跟踪，货物的温度和气压等数据的实时反馈。

国内的冷链物流配送公司有顺丰、生生物流、上海持成冷链物流、上海力丰物流等。但由于国内目前未有上市产品，该领域仍处于起步阶段，今后冷链运输的第三方资质确认、与医院的有效衔接、液氮远程运输的安全与监管都将面临挑战。