首个治疗白血病的抗体偶联药物终现昔日荣光

　　2016年的一天，Fred Hutch癌症研究中心的Soheil Meshinchi教授怀揣着激动的心情，如离弦之箭般冲下四层楼，飞奔向他导师Irwin Bernstein教授的办公室，向他宣布了一个好消息——GO治疗急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）有效！

　　饱受7年的屈辱之后，GO（gemtuzumab ozogamicin，商品名Mylotarg）终于向全世界证明了自己，再次回到2000年时的荣耀之巅。相关的研究成果刊登在著名期刊《临床肿瘤学》杂志上[1]。

　　恐怕很少有哪个药物曾经历过GO那样的大起大落。

　　2000年，已经15年没有出新药的AML治疗领域，终于迎来了GO。FDA仅根据GO的三个II期临床试验结果，就批准了GO上市[2]，这是FDA给予「加速审批」药物的特权，因为患者等的太痛苦。这也是人类历史上首个获FDA批准的抗体偶联药物。当时看来，GO就是个专杀癌细胞的「魔法子弹」。

　　然而，在后期的大型III期临床试验中，研究人员却惊讶的发现，这个药物不仅无效，还增加了患者的死亡率[3]。FDA不得不让GO退出市场。这是FDA首次让「加速审批」的药物下架。

　　7年之后，Fred Hutch癌症研究中心的Meshinchi教授领导团队，在精准医学理念的指导下，再次让GO走上治疗AML的神坛[1]。FDA近期接收了其重返美国市场的申请。

　　据NIH在2006年的统计数据，AML是一种发病率在4/100000到18/100000之间，比较常见的癌症[4]，其发病率随着年龄增长而上升，20岁以下的年轻患者占全部AML的5%，40岁以后发病指数增加，50%以上的急性髓系白血病患者年龄≥60岁，中位发病年龄为60～65岁[5]，多数患者病情急重，如不及时治疗常可危及生命。

　　在GO诞生前，治疗AML主要依靠化疗和骨髓移植。60岁以下的AML患者接受化疗的治愈率可达20-75%，然而，60岁以上AML患者接受化疗的治愈率还不到10%[6]。化疗另一个问题是AML极易复发！与之相比，骨髓移植虽然能够降低复发率，但是也会影响患者的生存质量[6]，同时接受骨髓移植治疗的成本也极高。

　　在Meshinchi教授看来，在目前的情形下，如果能在临床研究中将患者的生存率提升6%-8%，就已经很了不起了；如果能提升8%，那简直堪称完美[7]。很明显，AML的治疗到了一个瓶颈，这也是在GO出现15年之前，一直没有药出现的原因。有大量患者的需求没有被满足。

　　不过，30多年前，Meshinchi的导师Bernstein教授的研究成果，似乎为打破这一瓶颈带来了希望！

　　Bernstein教授和其他几个研究人员发现了CD33蛋白[8]，并确定了CD33蛋白只存在于导致白血病的细胞上，而且不存在于正常的造血干细胞上。他们还开发了一种针对CD33蛋白的抗体[10]。

　　这个发现，与德国科学家、化疗的奠基人、诺贝尔奖得主 Paul Ehrlich，在1908年提出的「魔法子弹」概念不谋而合，一类「只治病而不伤害健康组织」的药物[9]。倘若能将这种抗体与具有毒性的药物结合，那么「魔法子弹」的概念或许真的可以变成现实！

　　那时，Bernstein教授就预感到CD33抗体将会给AML的治疗带来极大变革。可以说，抗体偶联药物GO的诞生，就建立在Bernstein教授对CD33充分研究的基础上！

　　然而，想象总是比实践容易的多！研究人员一开始并没有找到合适的毒性药物，去构建这个「魔法子弹」。

　　实际上，最先将CD33抗体用于AML治疗的是Fred Appelbaum教授，他目前是Fred Hutchinson癌症研究中心执行副总裁兼副主任，也是让GO走向临床的重要推动者。

　　Appelbaum教授将CD33抗体与放疗结合，给AML患者在接受骨髓移植前，使用放射性标记的CD33抗体进行骨髓放射。

　　结果显示，接受放射性标记的CD33抗体治疗的患者耐受性良好，表明该方案作为骨髓移植的一部分具有可行性。不过最大的遗憾是，放射物在骨髓中停留时间较短[11]。

　　就在此时，一种名叫卡奇霉素（Calicheamicins）的毒素出现在研究人员的视野中。

　　这是一种细菌毒素，由莱德勒实验室（现为辉瑞公司所属）的一名研究人员在度假时，从德克萨斯州取回的土壤中提取获得（嗯，以后出去玩的时候要留心当地的土壤，说不定你也会有重大发现）。

　　研究表明，卡奇霉素可以杀死体外培养的肿瘤细胞[12]。但是由于它的毒性太大，不能整体给药。研究人员猜想，如果它能够被靶向递送到肿瘤细胞中，将会是一种治疗AML的有效药物。此时，「魔法子弹」GO诞生了！

　　GO由两部分组成，包括负责靶向定位的CD33抗体和起杀伤作用的卡奇霉素。该抗体组分能够借助CD33蛋白，将GO靶向定位至白血病细胞表面。当白血病细胞把GO吞到「肚子里」时，卡奇霉素就会把白血病细胞杀死。

　　它确实像一个「魔法子弹」，只攻击白血病细胞而不伤害正常细胞。堪称完美组合！

　　这个天才的想法要想付诸实践，最大的障碍就是要找到一家制药企业合作，并让制药企业相信这种抗体偶联药物的价值和前景，也就是给这个靶向药物找一个「婆家」。

　　这个过程真是一波三折，Bernstein教授和Appelbaum 教授为了给这个药物找到「婆家」，多次奔波于美国的东西海岸之间。历经磨难后，这个药物终于 「嫁给」了惠氏公司（Wyeth）。

　　90年代后期，GO终于在Fred Hutch癌症研究中心进行了I期临床试验。

　　研究人员给40名复发性或难治性CD33+的AML患者进行了GO治疗。其中8名（20%）患者的血液和骨髓中白血病细胞被清除，3名（8%）患者的血液计数恢复正常。并且GO只会产生极少的副作用。相关的研究结果刊登在1999年《血液》杂志上[13]。

　　通常一种药物需要有随机对照试验提供有效的证据，证明它的安全性和有效性，才能获得FDA批准。不过，GO获得审批却没有那么复杂。

　　2000年3月，在肿瘤药物咨询委员会（Oncology Drugs Advisory Committee）召开的会议上，研究人员提交了3个II期临床试验 （总人数为142，患者年龄为22-84岁）数据。

　　结果显示，接受GO治疗的患者中，造血功能完全恢复的完全缓解率（CR）达到16%（23/142），血小板功能不完全恢复的CR（CRp）达到13%。肿瘤药物咨询委员会进过多次讨论，认为CRp与CR相当，二者合并的总体反应率接近30%，60岁以上患者总体反应率为26%[2]。

　　因此，肿瘤药物咨询委员会达成共识：GO可以作为60岁以上复发性AML患者的治疗方案，因为，这类患者往往经不起标准化疗治疗时产生的细胞毒性[2]！

　　2000年5月，FDA 接受了肿瘤药物咨询委员会的建议，加速批准了GO上市，用于治疗60岁以上第一次复发的AML患者，但要求GO制药企业进行更大规模的III期临床试验，以严格测试该药对患者的益处[2]。

　　接下来的几年，制药企业（此时还是惠氏公司）与研究人员，对临床试验的设计进行了反复的讨论。2004年8月，经过一系列复杂的监管审批后，GO的III期临床试验终于在美国全境范围内开始实施了。

　　然而到了2009年，意想不到的事情发生了：对III期临床（总人数为637，患者年龄为18-60岁）数据的初步分析显示，与单纯化疗相比，GO与化疗联合使用时，并未提高患者的生存率（50％ v 46％，P=0.85）。更糟糕的是，GO还与病人接受治疗后的死亡风险增加有关（1.1% v 5.5%）[3]！

　　真是屋漏偏逢连夜雨！

　　事情还没有彻底搞清楚呢，FDA就迅速叫停了GO的III期临床试验，并建议GO从市场上撤出。

　　2010年6月，此时GO已经「改嫁」，「婆家」换成了辉瑞公司（惠氏后被辉瑞收购），辉瑞自愿遵循FDA的建议，将GO退出美国市场。2010年10月15日后，美国的AML患者只有经FDA特批后才能进行GO治疗。

　　然而，真正的强者从来都不畏惧现实的打击！

　　即便在美国被叫停，让GO重回市场的呼声就从来没有停止过，不断有新的临床试验证据支持GO的价值。

　　2013年，欧洲的研究人员分析了AML患者接受不同方案GO治疗的临床试验结果。发现对于这些患者，尤其是那些中低风险的AML患者，GO是有益的、其毒性是可接受的[14]。

　　2016年， Meshinchi教授和其它研究人员在前人的工作基础上，对已有的临床研究进行了进一步的研究，发现GO只有在CD33蛋白高表达的AML患者中才有效[15]！

　　仿佛找到关键点了！

　　2017年，Meshinchi教授与弗罗里达大学的Jatinder Lamba博士合作，在基因水平上进行了分析，揭示了患者基因的差异导致了接受GO治疗效果的不同[1]！

　　他们发现，51%的AML患者基因型为CC，能够产生完整的CD33蛋白，可以与GO结合。而49%的AML患者基因型为CT或TT，产生的CD33蛋白是不完整的，缺少与GO结合的部分。

　　所以，这两类AML患者在接受化疗、化疗联合GO治疗时，表现出极大的不同：产生完整CD33蛋白的患者，与接受化疗相比，接受GO治疗联合治疗，5年内的复发率明显降低（49％v 26％，P<0.001）、5年无病生存率明显升高（46％v 65％，P = 0.004）；而产生残缺CD33蛋白的患者，两种疗法的复发率及无病生存率没有差别[1]。

　　这就是精准医疗的魅力所在！

　　这个结果让Lamba博士很是震惊：「这太神奇了！我认为，我们的结果是有说服力的，我们应从患者的利益出发，呼吁此种疗法！」[7]

　　这项研究也让辉瑞公司鼓足勇气再次向FDA递交了批准申请。FDA将在几周内进行讨论。

　　正如Meshinchi教授所说：「我们想要一种能治愈一切的药物，这种想法是及其错误的。过去，该药被证明是失败的，或许失败的不是药物本身，而是我们没有选对合适的患者。」[7]

　　看到徒弟的最新研究成果，Bernstein教授甚是欣慰：「此结果将会让这个药重获新生！在有生之年还能看到这样好的结果，我真是高兴啊！」[7]

　　回顾了几十年的坎坷历程，Appelbaum 教授也感慨道：「我想，我们从这些经历中收获了许多，开发这个药物是令人着迷的，但有时又真的令人沮丧！我们希望好的结果，能够看到GO可以治愈某些患者，真是欣慰！」[7]

　　Meshinchi教授认为，现在已有足够的证据证明GO可以作为标准疗法，用于治疗那些能够表达完整CD33蛋白的AML患者。并且，还可以利用他们发现的这个特殊基因位点，去预测哪些患者接受GO治疗效果会更好，他们已经开发出了针对这个特殊基因位点的快速检测方法。

　　接下来，Meshinchi教授及其团队将进行一个大型的AML临床试验，旨在利用GO治疗能够产生完整CD33蛋白的AML患者。

　　Meshinchi教授也希望其他癌症研究人员能从GO的故事中得到启示：药物的研发过程中，选对受益的患者人群是很重要的，这样才能给患者带来革命性的一大步！

　　写到最后，奇点糕不禁有两点感想。一是想跟还坚持在制药行业里的朋友们说：你们做的是为人类疾控事业谋福利的大事，要坚持住！说不定多年以后你们也可以成为大牛，到时候奇点糕也可以写你们的故事。二是想跟还在实验室里奋斗的硕硕博博们说：报答师恩最好的方式，或许就是超越你导，完成你导尚未完成的事业！加油哦！

　　参考资料：

　　[1] Lamba JK, Chauhan L, Shin M, Loken MR, Pollard JA, et al. 2017. CD33 Splicing Polymorphism Determines Gemtuzumab Ozogamicin Response in De Novo Acute Myeloid Leukemia: Report From Randomized Phase III Children's Oncology Group Trial AAML0531. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology:Jco2016712513

　　[2] Bross PF, Beitz J, Chen G, Chen XH, Duffy E, et al. 2001. Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research 7:1490-6

　　[3] Petersdorf SH, Kopecky KJ, Slovak M, Willman C, Nevill T, et al. 2013. A phase 3 study of gemtuzumab ozogamicin during induction and postconsolidation therapy in younger patients with acute myeloid leukemia. Blood 121:4854-60

　　[4] Almeida A M, Ramos F. Acute myeloid leukemia in the older adults[J]. Leukemia research reports, 2016, 6: 1-7.

　　[5]http://www.chinablood.com.cn/system/2008/09/26/010014166.shtml

　　[6] Estey E, Dohner H. 2006. Acute myeloid leukaemia. Lancet (London, England) 368:1894-907

　　[7]https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2017/06/mylotarg-precision-medicine.html

　　[8] Andrews RG, Torok-Storb B, Bernstein ID. 1983. Myeloid-associated differentiation antigens on stem cells and their progeny identified by monoclonal antibodies. Blood 62:124-32

　　[9] Strebhardt K, Ullrich A. 2008. Paul Ehrlich’s magic bullet concept: 100 years of progress. Nat Rev Cancer 8: 473-80

　　[10] Dinndorf PA, Andrews RG, Benjamin D, Ridgway D, Wolff L, Bernstein ID. 1986. Expression of normal myeloid-associated antigens by acute leukemia cells. Blood 67:1048-53

　　[11] Appelbaum FR, Matthews DC, Eary JF, Badger CC, Kellogg M, et al. 1992. The use of radiolabeled anti-CD33 antibody to augment marrow irradiation prior to marrow transplantation for acute myelogenous leukemia. Transplantation 54:829-33

　　[12] Maiese WM, Lechevalier MP, Lechevalier HA, Korshalla J, Kuck N, et al. 1989. Calicheamicins, a novel family of antitumor antibiotics: taxonomy, fermentation and biological properties. The Journal of antibiotics 42:558-63

　　[13] Sievers EL, Appelbaum FR, Spielberger RT, Forman SJ, Flowers D, et al. 1999. Selective ablation of acute myeloid leukemia using antibody-targeted chemotherapy: a phase I study of an anti-CD33 calicheamicin immunoconjugate. Blood 93:3678-84

　　[14] Rowe JM, Lowenberg B. 2013. Gemtuzumab ozogamicin in acute myeloid leukemia: a remarkable saga about an active drug. Blood 121:4838-41

　　[15] Pollard JA, Loken M, Gerbing RB, Raimondi SC, Hirsch BA, et al. 2016. CD33 Expression and Its Association With Gemtuzumab Ozogamicin Response: Results From the Randomized Phase III Children's Oncology Group Trial AAML0531. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 34:747-55