首个肺腺癌致病机理被发现了

　　吸烟是导致肺癌的罪魁祸首？为什么有些人不抽烟也得了肺癌？据统计，有将近一半的肺腺癌（lung adenocarcinomas）患者的致癌原因尚无定论。这一严酷事实令肺癌选择性靶向治疗苦难重重。这些肿瘤虽然存在许多异样，但没有显著的致癌作用，其中也包括BRAF失活突变。

　　西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员证明，在对应人类BRAF(D594A)突变的小鼠模型中，内源性Braf (D631A)激酶失活同工型的表达能在体内触发肺腺癌，表明BRAF失活突变是肺癌发生的一个起始事件。

　　这篇最新发表在《Nature》杂志的文章指出，MAPK通路的信号强度不仅是肿瘤发展的关键因素，也是决定癌症发起细胞本质和最终肿瘤表型的关键因素。

　　RAS-MAPK信号级联围绕中心节点，将膜受体信号转导入细胞核。大多数人类癌症的这条信号途径异常活跃。很多证据表明RAS-MAPK信号转导会导致细胞毒性，可能是癌症早期阶段癌症进程的天然屏障。这些发现证明，根据RAS-MAPK活性定义的阈值对稳态和恶性转化来说虽然必须，但缺乏明显的遗传证据。

　　最近，对不同人类癌症进行突变分析后发现，在BRAF（RAS-MAP激酶通路的一个组成部分，胰腺癌热点）中，导致失活突变的那些突变是V600E激活替换（黑色素瘤等其他肿瘤的主要致瘤形式）的主导原因。

　　利用公共数据库，研究人员在一个KRAS-驱动的人类肺肿瘤子集中确定了失活BRAF突变。随后，研究人员在小鼠模型中复制了这些观察结果，证实致癌Kras和无活性Braf的共表达能显著促进肺腺癌发病。此外，对晚期肿瘤遗传性诱导灭活Braf突变，这种组合也会加速肿瘤进展。令人吃惊的是，这项研究显示，单独的Braf失活突变也是引起肺腺癌出现的致癌事件。

　　这篇文章为激酶失活Braf突变诱导的肺腺癌提供了首个遗传证据。BRAF活动减退型肺腺癌患者可从相应的选择性抑制剂治疗中受益。