吃药就能代替运动？诺奖热门有望带来首个耐力增强药物

　　每天，我们都能听到“久坐等于慢性自杀”这样的研究结论，读到关于运动带来健康益处的故事。的确，运动能预防糖尿病，心脏病和其他影响老年人的慢性病。研究已经证实每天至少30分钟的运动能够降某些类型的癌症（乳腺癌，结直肠癌等）风险。

　　运动主要有4种类型，耐力，力量，平衡和灵活性。其中又以耐力或有氧活动最为重要，因为它可以增加呼吸和心律。

　　耐力运动确实很棒。但是如果你不能进行耐力训练，不管是因为主观原因（没时间，懒惰），还是客观原因（比如老年人，高血压患者或其他疾病限制的人群，有氧运动本身可能会带来一定的风险），有没有其他替代的方法？

　　本文的主人公，美国Salk研究所的Ronald Evans博士就对这个问题潜心研究了几十年，这场马拉松式的科研长跑的最终目标是一款有潜力的“运动药丸”。

　　三十年前

　　Ronald Evans博士是一名现年67岁的分子和发育生物学家，他试图破解人类耐力密码。在30多名科学家团队的帮助下，Evans博士有着雄心勃勃的目标：开发出能够从根本上提高人体运动能力的首个耐力增强药物。

　　1986年，Evans博士首次发现了核受体，这些从细胞核表面的微观蛋白质可以被触发以切换细胞过程，成为科学家操纵基因的开关。1989年，Evans博士入选为美国科学院院士。十几年后，Evans博士因为核受体的发现获得具有“美国诺贝尔奖”之称的拉斯克基础医学研究奖（Lasker Award），以及有“诺贝尔奖风向标”之称的汤姆路透引文桂冠奖（Thomson Reuters Citation Laureates），被认为是近年诺奖潜在候选人之一。

　　二十年前

　　1995年，Evans博士发现控制了脂肪储存和代谢的核受体蛋白，被称为过氧化物酶增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor），简称PPAR-δ。PPAR-δ是激活脂肪燃烧的相关受体，当你的身体需要燃料时，可以影响身体是选择葡萄糖还是脂肪。

　　1990年代，GSK和Ligand Pharmaceuticals的研究合作发现了一款PPAR-δ受体激动剂，GW501516。GSK 于2000年开始对该化合物治疗高脂血症进行1期临床研究。

　　十年前

　　发现PPAR-δ和它的生物学功能之后，Evans博士开始产生一个想法，如果激活PARP-δ，是不是可以通过基因途径产生代谢链反应？

　　一直以来，科学家认识到能量以ATP（三磷酸腺苷）的化学形式储存。线粒体携带了细胞的能量，通过分解糖和脂肪来制造ATP。因此，更多的线粒体等于更多的ATP。运动生理学家的共识是，增加线粒体的唯一途径是通过激烈的，长期的身体活动。Evans博士的想法等于挑战这个基本生理规则。

　　2003年，Evans博士的实验室改变了小鼠的PPARD基因，结果发现：基因工程改造使小鼠体内的PPAR-δ永久激活，就能制造出运动健将型的长跑小鼠，它们对体重增加有抵抗力，对胰岛素具有高反应性——具有所有与身体素质相关的品质。

　　这个结果令Evans博士感到兴奋。但他认为应该找到一种可以通过注射或药丸激活PPAR-δ开关的方法，“因为（在当时）基因工程是不切实际的”。

　　2007年，GW501516已完成在肥胖，糖尿病，血脂异常及心脑血管疾病的2期临床研究，但最终因为动物实验发现该药物的致癌副作用，GSK放弃了药物的进一步开发。

　　不久后，Evans博士实验室发布了令人震惊的成果。通过购买GW501516样品，给予小鼠比GSK实验中使用的高得多的剂量，他们发现该化合物显着增加了小鼠的脂肪燃烧和体能表现。这批小鼠能在跑步机上多跑1小时，耐力时间是一般小鼠的两倍！

　　这种称为GW501516的化合物类似地激活了PPAR-δ，复制了在基因工程小鼠中观察到的体重控制和胰岛素反应性。Evans博士和团队发现了可以通过化合物在久坐的小鼠中完全激活该途径，模拟运动的有益作用，包括增加脂肪燃烧和耐力。

　　这项工作于2008年在《细胞》杂志发表，并在包括《纽约时报》和《华尔街日报》在内的主流媒体广泛报道。虽然Evans博士发表的结论只是概念性证明，大众还是为之疯狂。之后便导致了GW501516的药物黑市，以及运动员作为兴奋剂的滥用。2009年，世界反兴奋剂机构（WADA）将GW501516添加到禁用清单。

　　之后，已批准的用于治疗2型糖尿病的PPAR药物（如Thiazolidinedione）被发现可能与心脏疾病有关，导致许多制药公司放弃了PPAR药物的开发方案。

　　然而，Evans博士认为，一旦我们对药物靶向的生物通路有了更深的理解，就可以发明正确的药物。

　　现在

　　Evans博士认为，GW501516作用力太强，应该找到与自然生理途径相当的药物作用。因此，他开始研究新的PPAR药物，调整药物作用，使药物不会一下子打开所有的生物通路开关。Evans博士还努力解决了药物副作用的问题，他找到了理想的合作伙伴，MPM资本的董事总经理Kazumi Shiosaki博士。他们在2011年共同创立了Mitobridge公司，该公司的愿景是靶向线粒体，促进人类健康。

　　目前，Mitobridge与安斯泰来（Astellas）制药公司合作，开始测试一种新药MA0211是否可以安全地提升人体细胞代谢。这家公司已经拿到了4500万美元的风险投资，第一个治疗目标是杜氏肌营养不良症，一种遗传蛋白质突变导致的罕见病，发病率是5,000名男性中有1名，导致肌肉逐渐丧失，大多数人在26岁前死亡。Mitobridge与安斯泰来计划在2018年7月完成1期临床试验的安全性验证后，将MA0211推进到在杜氏肌营养不良症患者中进行测试。

　　从GW501516第一次给人们惊叹的“运动潜力”，时隔十年，后人类基因组计划时代的科学家能够更加深入地理解和操作基因。Evans博士和他的团队发现的新一代PPAR药物，既能够激活燃烧脂肪的基因，同时将最危险的，不相关的基因安全的关闭。

　　鉴于杜氏肌营养不良症的严重程度，MA0211如果在1期临床试验中显示出恢复肌肉功能的潜力，有望得到FDA的快速审批。

　　未来

　　Evans博士认为：“运动对于解决许多不同类型的健康问题都有价值”。未来，Evans博士的目标是帮助“体弱多病的人，轮椅上无法锻炼的人，不能轻易运动的人，或者经过手术后卧床不起的人”。

　　例如，肺功能的丧失使运动变得困难或不切实际。包括囊性纤维化（Cystic Fibrosis，CF）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。这些患者由于肺容量有限，所以运动能力下降，运动缺乏导致肌肉消瘦。提高耐力的药物可以从根本上改善患者的生活，减少或预防肌肉萎缩。

　　2型糖尿病也可能从这种“运动药丸”中获益。因为“糖尿病往往有高血脂症。血液中的高脂肪往往会导致胰岛素抵抗。通过燃烧脂肪，自然也会逐渐降低胰岛素抵抗，并趋向于变得胰岛素敏感。当这种情况发生时，患者会越来越少的使用胰岛素。”

　　数百万年以来，人类通过自然选择，进化为适应行走和运动，而不是坐在电脑面前。如果Evans博士的团队能够成功，训练不再是增强耐力的唯一途径，通过药物刺激也可以达到相似效果。这是否意味着，人类在“进化”路上又更前进了一步？