梅奥诊所嫡系部队Vyriad成功牵手辉瑞与Merck

　　近日，从梅奥诊所分拆出来的Vyriad宣布与Merck/辉瑞合作，在一项1期临床研究中评估溶瘤病毒Voyager-V1联合PD-L1抗体Avelumab治疗转移性结直肠癌的安全性与疗效。

　　关于转移性结直肠癌（mCRC）

　　结直肠癌是我国乃至全球高发的恶性肿瘤，据统计，全球范围内结直肠癌的发病率位居所有肿瘤的第3位，成为全球第四大癌症杀手（肺癌，肝癌和胃癌之后），其中患有转移性结直肠癌（mCRC）（癌症已从原发部位扩散）的患者平均5年生存率约为11％。

　　20%的结直肠癌（CRC）诊断时已发生转移，25~30%的II/III期CRC治愈性手术后5年内复发，多数需全身治疗。

　　治疗方案可能因癌症扩散的位置而异，但主要包括手术、放射治疗、化疗和/或靶向治疗。

　　mCRC的典型一线方案为FOLFOX/CAPOX或FOLFIRI/CAPIRI标准化疗联合靶向药物，例如靶向血管内皮生长因子（VEGF）的贝伐单抗，以及靶向内皮生长因子受体（EGFR）的西妥昔单抗、帕尼单抗。

　　目前，免疫治疗mCRC也取得了一定的进展，在2017版NCCN指南中首次将免疫检查点抑制剂PD-1单抗Pembrolizumab和Nivolumab推荐用于具有微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）mCRC的末线治疗。

　　就在上周，BMS宣布旗下的Nivolumab联合ipilimumab获得FDA批准用于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的MSI-H/dMMR mCRC。同时，这也是该适应症的首个免疫联合疗法。

　　更多的免疫疗法治疗mCRC仍在处于临床阶段，其中不乏溶瘤病毒免疫疗法。在一项Ⅰ期临床试验中，一线治疗失败的12例mCRC患者在化疗前经肝动脉给予溶瘤病毒NV1020治疗4周，所有患者均出现CEA水平下降，中位生存期为25个月，其中1例肿瘤体积缩小75%。

　　关于溶瘤病毒疗法的最新进展

　　迄今为止，唯一获FDA批准的溶瘤病毒疗法是安进的Imlygic（talimogene laherparepvec或T-Vec），于2015年获批用于治疗黑色素瘤，虽然销售额很小 --部分原因是检查点抑制剂具有令人印象深刻的疗效。

　　然而，在临床开发中有十几种或更多的溶瘤病毒，开发溶瘤病毒的公司已成为大型药企的收购目标。今年5月，强生公司向BeneVir支付了1.4亿美元的预付款，该交易可能使其价值超过10亿美元，而其他交易则由阿斯利康，百时美施贵宝，勃林格殷格翰和辉瑞等公司完成。

　　此次，辉瑞和Merck参与开发的是Vyriad公司拥有的溶瘤病毒Voyager-V1疗法。Vyriad公司是一家临床阶段的溶瘤免疫病毒治疗公司，于2016年3月由Omnis与Magnis Therapeutics合并组建而成。该公司基于梅奥诊所、迈阿密大学和耶鲁大学医学院的研究，开发出溶瘤性水疱性口腔病毒（VSV）和溶瘤性麻疹病毒平台，旨在选择性破坏癌细胞而不伤害正常组织。其中，溶瘤性水疱性口腔病毒（VSV）的主要候选药物就是Voyager-V1。

　　Voyager-V1溶瘤病毒单独治疗

　　Voyager-V1（VSV-IFNβ-NIS）来源于水泡性口炎病毒（VSV），是溶瘤病毒的一种，在侵入癌细胞体内后，会在其中大量复制，并在复制过程中促使癌细胞裂解死亡。

　　它还编码人类干扰素β（IFNβ），引起肿瘤中的炎症反应，以增强抗肿瘤免疫反应并增加肿瘤特异性。另外，Voyager-V1表达显影剂（甲状腺碘化钠同向转运蛋白NIS）可以对病毒的传播进行成像。

　　独特之处：非侵入性成像

　　Vyriad公司开发的溶瘤病毒的一个独特特征是它们被设计成允许非侵入性地监测治疗动物和患者中的病毒传播。这是通过使用可分泌的标记肽如癌胚抗原（CEA）或甲状腺碘化钠同向转运体（NIS）实现的，其将放射性碘浓缩到病毒感染的组织中，不仅可用于非侵入性成像，还可用于增强肿瘤杀伤。

　　杀瘤的双重机制：

　　临床前研究表明，Voyager-V1的工程病毒提供了一种有效的癌症治疗方法，能够在双重机制过程中自身扩增并选择性地破坏癌细胞。

　　溶瘤阶段：病毒感染，选择性地复制并迅速破坏癌细胞，肿瘤内感染中心的径向扩张/混合；

　　免疫阶段：快速溶瘤刺激宿主的免疫系统，免疫细胞浸润和杀伤，缓慢破坏剩余的未感染肿瘤细胞。

　　根据Voyager-V1在实体瘤患者瘤内（IT）首次人体研究的初步临床结果：

　　到目前为止，还没有观察到剂量限制性毒性（DLT），以及剂量水平之间相关AE的发生率、强度或持续时间没有差异；

　　IT注射后病毒血症和血清IFNβ低于检测水平；

　　所有患者都有证据表明CD4和CD8 T细胞上PD-1表达增加，表明单次病毒注射后T细胞活化；

　　肿瘤微环境（TME）分析显示，一些患者的肿瘤中CD3和CD8细胞的浸润增加；

　　与治疗前和未注射的病变相比，注射的病变中FoxP3和CD68阳性细胞的数量发生变化；

　　两名患者在第3-15天的SPECT/CT结果显示，溶瘤病毒在肿瘤中复制并且伴随着在周边的淋巴细胞/中性粒细胞转运。

　　（数据来源：AACR）

　　目前，Voyager-V1的四项1期临床研究正在进行静脉内和肿瘤内给药途径的安全性与有效性的探索。

　　PD-L1抗体Avelumab（BAVENCIO？）单独治疗

　　2014年11月，Merck和辉瑞宣布成立战略联盟，共同开发和商业化avelumab。

　　Avelumab是一种人类抗程序死亡配体-1（PD-L1）抗体。Avelumab通过阻断PD-L1与PD-1受体的相互作用，已证实Avelumab在临床前模型中能解除T细胞介导的抗肿瘤免疫应答的抑制。Avelumab还表现出在体外通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）诱导NK细胞介导的直接肿瘤细胞裂解。

　　该药物已获得FDA批准用于治疗转移性Merkel细胞癌（MCC）和既往接受过铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的患者。

　　目前，Avelumab正在JAVELIN临床开发计划中进行评估，该计划涉及至少30个临床计划，包括7个III期临床试验和超过15种不同肿瘤类型的近8，300个患者。

　　仍未有证据表明Avelumab对实体瘤安全有效。

　　溶瘤病毒与检查点抑制剂联合治疗

　　其实，溶瘤病毒与检查点抑制剂的联合并非没有先例。

　　之前我们介绍过，如果癌细胞周围识别癌细胞的免疫细胞多，那这个肿瘤就是“热肿瘤”，反之则是“冷肿瘤”。免疫检验点抑制剂对大量“热肿瘤”有非常好的效果，而对“冷肿瘤”则基本无效。

　　众所周知，免疫检查抑制剂是通过影响不同类型的T细胞从而来启动抗癌免疫攻击，如果肿瘤内本来就没有什么T细胞，那么这些抑制剂也不会有很好的治疗效果。

　　而溶瘤病毒正好帮了免疫检查抑制剂的一个大忙，通过感染肿瘤细胞可以诱导出大量的免疫细胞侵润肿瘤，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，从而增强免疫检验点抑制剂的抗肿瘤活性。

　　基于此，许多溶瘤病毒与检查点抑制剂的联合的临床研究正在进行。

　　一项2期临床试验正在测试CTLA-4抗体 Ipilimumab与Imlygic (T-VEC)联合治疗晚期不可切除黑色素瘤患者的疗效和安全性。早前结果表明，相比较于CTLA-4抗体Yervoy(Ipilimumab)单药治疗，该联合疗法使得患者的总体反应率翻了一番。

　　另外，PD-1 抗体Pembrolizumab与Imlygic(T-VEC)联合用于治疗黑色素瘤正在进行3期临床试验。此前的结果表明，该联合治疗使得这类患者的应答率提升至了为62%，并且比单独使用Keytruda或T-VEC治疗的预期缓解率(通常约为35%-40%)要高得多。

　　另一款已上市的PD-L1抗体Atezolizumab与Imlygic(T-VEC)联合用于治疗三阴性乳腺癌和结直肠癌肝转移也正在进行1期临床试验。

　　Alise Reicin

　　Merck生物制药业务全球临床开发负责人Alise Reicin表示：“Voyager-V1的早期临床研究表明其在实体瘤的有效性，我们对该溶瘤病毒疗法的潜力感到兴奋。目前，我们正在研究如何将Voyager-V1与Avelumab结合起来，以促进患者护理。”

　　总结

　　PD-1/L1抑制剂作为单药使用，相对于传统疗法，已经取得了相当辉煌的成就。与其他临床化疗或药物联合使用，都极大的提高了提高癌症控制率和生存率。

　　我们也期待Voyager-V1与Avelumab的联合使用能够发挥溶瘤病毒与检查点抑制剂的免疫治疗组合方案的作用和潜力，造福更多的实体瘤患者。