2019年第一道曙光阿茨海默关键蛋白作用被发现！

　　受阿尔茨海默病影响的大脑中，充满了由 β 淀粉样蛋白异常聚集形成的斑块。三十多年前，科学家们首次发现这种 β 淀粉样蛋白是由淀粉样前体蛋白（APP）产生，但一直以来人们并不清楚 APP 蛋白究竟有哪些神秘的生理功能。

　　2019 年 1 月 11 日，Science 杂志发表了一项重磅研究，来自比利时弗兰德斯生物技术研究所（Flanders Institute for Biotechnology）的科学家发现，APP 蛋白能够通过结合特定受体调节神经元信号传导。

　　研究人员表示，这项新发现为之前关于 APP 蛋白和阿尔茨海默病的研究增添了新的视角，并有望开启全新的阿尔茨海默病治疗方式。

　　寻找了 30 年的答案

　　20 世纪 80 年代后期，全球几个研究小组首次将与阿尔茨海默病密切相关的淀粉样蛋白片段追溯到 21 号染色体上的 APP 基因。APP 基因编码出较长的蛋白质，并切割成多个片段，其中一个片段最终形成了淀粉样蛋白斑块。

　　数十年来科学家的研究集中于导致 β 淀粉样蛋白片段形成及其随后聚集的过程，以期寻找阿尔茨海默病的新治疗途径。然而距离 APP 蛋白首次被鉴定以来已经过去了 30 多年，一个重要的问题仍然没有答案：APP 蛋白的这些片段究竟发挥着什么样的生理功能？

　　为了回答这个问题，弗兰德斯生物技术研究所大脑与疾病研究中心的 Bart De Strooper 和 Heather Rice 博士尝试寻找与 APP 蛋白相互作用的神经细胞受体。

　　“我们知道 APP 蛋白通过细胞外部释放的蛋白质发挥其作用。为了了解其功能，我们需要寻找位于细胞表面的结合受体。”Heather Rice 解释说。

　　最终，研究人员发现突触（即两个不同神经元连接传递信号的结构）中存在一种受体。“我们发现分泌到细胞外的部分 APP 蛋白，与一种名为 GABABR1a 的受体相互作用，并对突触中的神经元信号传导产生抑制。”Heather Rice 说。

图 | 分泌到细胞外的 APP 蛋白与受体 GABABR1a 相互作用（来源：Science）

　　“虽然阿尔茨海默病病例中 APP 基因的突变都会影响 β 淀粉样蛋白的产生，但我们并不知道蛋白质功能的其它方面是否也会影响阿尔茨海默病。”Bart De Strooper 说。

　　Bart De Strooper 认为，这项新发现为之前关于淀粉样前体蛋白和阿尔茨海默病的研究增添了新的视角。“新发现的 APP 蛋白的生理功能可能是我们在阿尔茨海默病小鼠模型和人类患者临床发病前所见的神经网络异常的基础。令人兴奋的是，针对这种受体的疗法可能会减轻老年痴呆等疾病患者的异常症状。”

　　研究论文通讯作者 Joris de Wit 补充道，这项发现的临床意义可能远远超过阿尔茨海默病。“有趣的是，GABABR 信号传导涉及多种神经和精神疾病，包括癫痫、抑郁症、成瘾和精神分裂症。现在我们知道部分 APP 蛋白是如何通过 GABAB 受体调节神经元信号，我们可以开发在其他临床环境中恢复这种神经元信号传导的药物的新方法。”

　　蒙着眼睛开枪的药物研发

　　在今天，人们仍然没有找到阿尔茨海默病的确切病因，过去 20 年来，基于“β淀粉样蛋白”和“tau 蛋白”假说所开展的新药研发也几乎全军覆没。

　　因此对于阿尔茨海默病的药物研发也被形象地比喻为“蒙着眼睛开枪”。

　　2012 年，强生/辉瑞的单抗药物 bapineuzumab 在 III 期临床惨遭失败；2014 年，瑞士制药巨头罗氏旨在清除 AD 患者大脑中 β 淀粉样蛋白斑块的的单抗药物 gantenerumab，也以失败告终；2016 年，制药巨头礼来广受瞩目的阿兹海默病新药 solanezumab 在 III 期临床试验数据也未达预期；2017 年默沙东宣布停止开发 BACE 抑制剂药物 verubecestat。

　　2018 年 1 月，对单抗药物 solanezumab 仍保有一丝希望的礼来，最终在《新英格兰医学杂志》发表令人失望的 III 期临床数据；2018 年 5 月，强生宣布终止了 BACE 抑制剂 atabecestat 的 II/III 期研究；2018 年 6 月，礼来/阿斯利康宣布终止 lanabecestat（口服 BACE 抑制剂）治疗阿尔茨海默病的全球 III 期项目，包括 lanabecestat 治疗早期 AD 的 III 期研究 AMARANTH、治疗轻度 AD 痴呆的 III 期研究 DAYBREAK-ALZ、AMARANTH 的扩展研究。

(图源：麻省理工科技评论)

　　由于阿尔茨海默病病因不清，自 2000 年以来，仅美国联邦政府对其投入的总经费已达 111 亿美金，涉及 989 个机构的 34649 个项目。更有全球药企巨头数十亿美元投入，十多年努力的多个药物，均在 III 期临床惨遭失败，无疑为阿尔茨海默病的新药研发蒙上了厚厚的阴云。

　　如何解开阿尔茨海默病的神秘面纱，已经成为当前科学家们需要重新思考的问题。

　　近几年对阿尔茨海默病更多的发现，正在逐渐填补研究者们的“操作手册”，更多的变体和突变被发现，更多的项目和临床试验也将展开。

　　在 2018 年神经科学学会年会上，美国德克萨斯州富翁 James Truchard 就曾宣布，悬赏 400 万美元，以寻找对阿尔茨海默病的新见解。

　　人生的最后一道坎

　　阿尔茨海默病，俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的持续性神经功能障碍。

　　自从 1906 年，德国精神病学家和病理学家爱罗斯·阿尔茨海默首次发现并以他的名字命名这种疾病至今，百余年已经过去，人们仍旧没有成功揭开这种疾病的神秘面纱。

　　与健康人相比，阿尔兹海默病患者会出现脑萎缩。在显微镜下，阿尔茨海默病病患大脑中的 β 淀粉样斑块和神经纤维缠结清晰可见，其中神经纤维结是由微管相关蛋白质 Tau 蛋白质过度磷酸化并且堆积在细胞内聚集而成。

图 | 阿尔茨海默病患者大脑与正常大脑对比（来源：brainrepair.ca）

　　这种多发于 65 岁以上老年人的神经系统退行性疾病，随着年龄增大风险大幅增加，85 岁以上的人群中患病风险约为 50%。而且一般来说，确诊后的平均存活时间仅为 3-9 年。

　　因此，阿尔茨海默病也被称为上帝对人类最恶毒的诅咒。

　　仅 2015 年，全球就约有 990 万例新发阿尔茨海默病患者被诊断——每 3 秒钟就会新增 1 例。2018 年全球痴呆患者约有 5 千万人，到 2050 年，全球患有阿尔茨海默病的人数将增加至 1.52 亿人。

　　单就美国而言，2018 年与阿尔茨海默病相关的治疗花费可达 1 万亿美元，2030 年将高达 2 万亿美元。

　　参考：

　　http://science.sciencemag.org/content/363/6423/eaao4827

　　https://eurekalert.org/pub_releases/2019-01/vfi-rad011019.php