《细胞》子刊：高胆固醇疯狂踩T细胞的刹车他汀有望解围

人体大约有80%的胆固醇来源于肝脏等组织的合成，称为内源性胆固醇；有20%来源于食物摄入，称为外源性胆固醇。饮食习惯如喜食油腻食物、偏爱肉食、经常食用高胆固醇食物等会导致外源性胆固醇的升高，但是最主要的原因是体内脂质代谢异常。

　　最近，休斯顿卫理研究所的华人科学家团队揭露了高胆固醇的又一罪证。他们发现，高胆固醇会使促进T细胞免疫检查点的表达，使得T细胞更容易被抑制，而失去抗肿瘤功能。值得庆贺的是，该团队也揭示了高胆固醇抑制T细胞的机制，并找到了拯救T细胞和促进免疫治疗的潜在靶点。

　　此外，他们还发现，他汀类药物可以降低肿瘤中的胆固醇含量，减轻肿瘤对T细胞的抑制，促进免疫治疗。相关研究发表在著名学术期刊《细胞代谢》上，论文的通讯作者是Qing Yi教授，第一作者是Xingzhe Ma和Enguang Bi两位博士[1]。

图片.png

Qing Yi教授（图源：houstonmethodist.org）

　　其实在2016年时，科学家就发现胆固醇代谢会影响T细胞的抗肿瘤活性，相关文章发表在《自然》上[2]。

　　2017年时，又有人发现胆固醇会作用于免疫细胞，促进乳腺癌的转移和复发，相关论文发表在《自然通讯》上[3]。

　　而到了2018年，Qing Yi教授团队发现，胆固醇含量低的T细胞抗癌能力更强，而胆固醇含量高的T细胞抗癌能力更弱，相关研究发表在《实验医学杂志》上[4]。

　　这也让Li教授开始对胆固醇在免疫细胞中的作用感兴趣。于是，他的团队继续进行深入的调查。

　　他们对肿瘤小鼠进行检测发现，肿瘤组织中胆固醇含量要高于其他免疫器官。并且，免疫细胞的胆固醇含量越高，PD-1、LAG-3、TIM-3、2B4等免疫检查点[5]的表达量就越高，细胞更容易凋亡，而细胞杀伤毒性和增殖能力则越低。这些证据表明，胆固醇可能具有免疫抑制的能力。

图片.png

胆固醇含量与免疫检查点的关系

　　研究人员设计实验对这个猜想进行了验证。他们发现，当胆固醇在T细胞中的积累时，会促进免疫检查点基因的表达，也即增加T细胞上刹车的数量。而当将这些T细胞注射进入小鼠肿瘤后，就会受到明显的免疫抑制。

　　随后，他们又证实，小鼠肿瘤组织中的胆固醇含量要明显高于其他组织，而且肿瘤组织中的胆固醇含量，足以促进免疫检查点的表达，使得T细胞更容易被抑制。此外，研究人员还发现，人类结肠癌和骨髓瘤组织中，胆固醇的含量要高于正常组织。

　　以上实验都证实，高胆固醇确实具有免疫抑制的能力。不过，高胆固醇为什么会促进免疫检查点的表达呢？

　　研究人员用不同浓度的胆固醇对T细胞进行处理，然后用基因芯片进行分析，发现高胆固醇会破坏脂质代谢网络，这样就给细胞造成了很大压力，于是细胞的内质网做出胁迫响应，上调了一个内质网胁迫感受器——XBP1的表达。而这个XBP1感受器则会促进免疫检查点的表达，使T细胞受到抑制[6]。

图片.png

高胆固醇促进免疫抑制的机制

　　简单来说，就是当T细胞感受到细胞内部有胁迫时，就会发出指令，关闭自身的免疫功能。而肿瘤正是利用T细胞的这种应激机制，通过高胆固醇在T细胞内制造胁迫，迫使其应付内乱，而无暇御敌。

　　既然发现了内质网胁迫—XBP1通路会介导免疫抑制，那将这条通路阻断，是否有助于解除免疫抑制呢？

　　于是，研究人员将内质网胁迫—XBP1通路阻断，发现能逆转高胆固醇诱导的T细胞抑制。同时这也说明，抑制这条通路，具有增强免疫治疗的潜力。

　　他们将小鼠肿瘤组织中的肿瘤浸润T细胞提取出来，进行过继性T细胞治疗，并与XBP1抑制剂（STF）进行联用，在肺癌小鼠中进行治疗。实验结果显示，与对照组相比，联用组的治疗效果最好。与此相反，在T细胞中过表达XBP1，则会使其完全失去抗肿瘤能力。

图片.png

XBP1抑制剂（STF）可以促进过继性T细胞治疗

黑点为肿瘤

　　阻断内质网胁迫—XBP1通路可以促进免疫治疗，那减少肿瘤中胆固醇含量是否有同样的效果呢？

　　答案是肯定的。研究人员下调了癌细胞的胆固醇合成后，再用过继性T细胞进行治疗，发现进入肿瘤的T细胞PD-1等免疫检查点的表达量更低，受到的抑制更小，而治疗效果也更好。

　　不仅如此，当用辛伐他汀处理肿瘤小鼠后，再进行过继性T细胞治疗，发现与对照组相比，处理组小鼠肿瘤内的胆固醇含量更低，而T细胞的免疫检查点表达也更低。这说明他汀可能具有促进免疫治疗的作用。

图片.png

他汀处理的小鼠中，T细胞刹车数量更少

　　这项研究证实了肿瘤能通过胆固醇抑制T细胞，并揭示内质网胁迫在其中发挥的重要作用，指出了一个可能促进免疫治疗的作用靶点。

　　并且，本研究还证实，下调肿瘤微环境中的胆固醇水平，有助于解除T细胞的免疫抑制。这表明，他汀类药物具有增强免疫治疗效果的潜力。而这也进一步解释了为什么胖子抗癌能力差，免疫治疗效果好的现象。

　　之前我们已经报道过他汀具有抗多种癌症的作用，而今，这个发现有可能进一步拓展了它在癌症治疗领域的应用，造福于更多的患者。