如何利用大数据理解体重与基因及环境的联系

　　 基因型的环境交互(genotype by environment interaction, GEI)对研究复杂的生物性状是必不可少的。然而，对人类而言，由于环境数据采集的困难以及环境影响效果弱，难以鉴定GEI效应相关的基因型。近日，来自昆士兰大学的研究人员通过对大量样本的分析推导出基因型和表型之间的联系，从而绕过了采集环境因素的困难。作者通过对英国biobank数据库中无亲缘关系的348501人的5600万个突变的基因组水平的变异数量性状位点(variance quantitative trait locus, vQTL)进行了分析，鉴定出了9个性状的75个vQTLs，而且这些性状与肥胖相关性大。随后，对5个环境因素的GEI分析表明，GEI效应与vQTLs的富集相关性强。

　　研究人员发现，环境因素可以增强或减弱基因型对体重指数(body mass index, BMI) 的影响。相反，身高则主要由遗传决定，受环境因素影响小。

　　这一发现有助于研究对于任何特定的性状，不同的基因型是否也会受到环境因素的影响。

　　杨教授说：“对于大多数人类的性状，比如身高或体重指数，都是很复杂的，因为它们受许多遗传因素以及环境因素的共同影响。”

　　“但是，这些性状的不同基因型是否受环境因素的影响还不清楚——DNA的差异可能影响性状，但在不同的环境中这种影响效果是否稳定？”

　　“比如，前期的研究表明CHRNA5-A3-B4基因簇与吸烟和尼古丁依赖有关，然而近期的GWAS结果并不支持这个基因与肺功能的联系。因此，我们假设CHRNA5-A3-B4基因簇通过对肺功能的影响由吸烟决定，并发现调整表型后这个基因位点的vQTL仍具有信号，而前期研究结果显示这个基因位点影响QTL相关信号，说明这个基因位点具有GEI效应。”

　　“尽管大家都知道吸烟对肺功能的影响，但是，如果你不知道环境条件(比如吸烟)，如何发现基因型是否受到环境条件的影响？”

　　对于人类而言，测量一个人所接触到的所有可能的环境因素是难以实现的，因此研究人员决定采取不同的方法。

　　研究人员从记录有超过30万人身高和体重指数等复杂性状的数据库中，寻找与这些性状变异相关的基因型。

　　他们发现，即使对于具有相同基因型的个体，体重指数(BMI)也可能存在显著差异，但与身高相关的基因型并非如此。

表1：基因组分析显示13个性状相关的vQTLs和QTLs数量。其中肥胖相关性状如体重指数(BMI)、腰围(WC)、臀围(HC)等形状相关vQTLs数量较高。

图1：与随机QTLs组相比75个vQTLs中GEI效应的富集。其中五个环境因素分别为：性别、年龄、身体活动(PA)、久坐行为(SB)和吸烟。

(A) 75个vQTL SNPs的GEI测试统计量的热图。“*” 表示Bonferroni校正后GEI效果显著。

(B) 75个QTL SNPs的显著GEI效应数量分布。红线表示75个vQTL SNP的显著GEI效应的数量(即16)。

　　杨教授说：“我们发现了大量与身高相关的遗传因素，但它们的影响似乎对环境条件不敏感，但对于体重指数和其它一些肥胖相关性状的遗传因素，似乎对环境条件更为敏感。”

　　“身高当然会受到环境的影响，也会受到基因的影响，但这些因素似乎是独立的。”

　　“了解这一点很重要，因为它能让我们找到影响基因功能的复杂的环境因素。”

　　“通过进一步的研究来理解特定基因位点的遗传效应对环境敏感的原因是很有意义的，因为对基因型和环境交互作用机制的理解能够促进生物学和医学的研究。”

　　总之，这一发现为研究体重指数和身高等的基因环境交互作用提供了新的线索。同时，这项研究通过对常用的vQTL分析方法的调整，提供了一种更好的方法，可以在没有环境数据条件下，更好的对大量样本的分析来发现基因型与环境的联系。