辉瑞Xalkori被吊打，武田AlunbrigALK阳性肺癌死亡风险降低76％

　　日本制药巨头武田（Takeda）近日在新加坡举行的2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）亚洲大会上公布了靶向抗癌药Alunbrig（brigatinib）肺癌III期临床研究ALTA-1L的最新数据。该研究在先前没有接受过ALK抑制剂治疗的晚期间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展，比较了Alunbrig与Xalkori（crizotinib，克唑替尼）用于一线治疗的疗效和安全性。会上公布的数据显示，在25个月的长期随访中，与Xoliris相比，Alunbrig显著降低了疾病进展风险、并显著降低了基线脑转移患者的疾病进展风险，同时也显著改善了患者生活质量。这些数据进一步增强了Alunbrig相对于Xalkori用于ALK+NSCLC一线治疗的优势。

　　具体而言，根据研究调查员的评估，经过两年多的随访，在入组研究时间点疾病已扩散至大脑（存在基线脑转移）的新诊患者中，与Xalkori相比，Alunbrig将疾病进展或死亡风险显著降低了76%（HR=0.24，95%CI:0.12-0.45）。此外，在所有患者（意向性治疗[ITT]群体）中，与Xalkori相比，Alunbrig将疾病进展或死亡风险降低了57%（HR=0.43，95%CI:0.31-0.61）。

　　ALTA-1L研究的结果由两个独立的审查机构——研究调查员和一个盲法独立审查委员会（BIRC）进行评估，并报告了两种评估的结果。在第二次中期分析的数据截止点（2019年6月28日），BIRC评估的无进展生存（PFS）主要终点的风险比（HR）为0.49（95%CI:0.35-0.68，对数秩p＜0.0001），与Xalkori相比，Alunbrig将疾病进展或死亡风险降低了51%。

　　来自长期分析的额外数据显示，接受Alunbrig治疗的新诊患者，无论基线检查时是否存在脑转移，都能获得治疗受益。而脑转移是病情首次进展最常见的部位之一，与生活质量差相关。

　　——经BIRC评估，在基线脑转移患者中，Alunbrig在脑内表现出高度而持久的治疗反应，与Xalkori相比具有更高的疗效，并且在这些患者中观察到PFS曲线的早期分离：（1）在具有基线脑转移的患者中，Alunbrig将颅内疾病进展或死亡风险降低69%（HR=0.31，95%CI:0.17-0.56）、中位颅内PFS为24个月，而Xalkori为5.6个月。根据研究调查员的评估，在具有基线脑转移的患者中，Alunbrig的中位PFS尚未达到，Xalkori为5.9个月。（2）在基线时具有可测量脑转移患者中，Alunbrig治疗患者的确认客观缓解率（ORR）为78%，Xalkori治疗患者中为26%。（3）在基线时具有可测量脑转移的确认应答患者中，Alunbrig治疗的中位颅内缓解持续时间（DOR）尚未达到（95%CI:5.7-NE），Xalkori治疗患者为9.2个月。

　　——Alunbrig在25个月的长期随访中显示了一致的总体疗效（意向性治疗[ITT]患者群体）：（1）根据研究调查员的评估，Alunbrig治疗患者的中位PFS为29.4个月（95%CI:21.2-NE），Xalkori治疗患者为9.2个月（95%CI:7.4-12.9）。根据BIRC评估，Blunbrig治疗患者的中位PFS为24.0个月（95%CI:18.5-NE），Xalkori治疗患者为11.0个月（95%CI:9.2-12.9）。（2）根据BIRC评估，Blunbrig治疗患者中确认的ORR为74%、Xalkori治疗患者中确认的ORR为62%。（3）根据BIRC评估，Alunbrig治疗患者的中位DOR尚未达到（95%CI:19.4-NE），Xalkori治疗患者的中位DOR为13.8个月。

　　——对新诊ALK+NSCLC患者生活质量（QoL）也进行了评估，结果显示，Alunbrig治疗患者的健康相关生活质量（HRQoL）有显著改善：（1）与Xalkori相比，Alunbrig显著推迟了总体健康评分（GHS）/QoL评分发生恶化（评分恶化≥10分）的时间（中位推迟：27个月 vs 8个月）。（2）与接受Xalkori治疗的患者相比，Alunbrig治疗的患者GHS/QoL改善的持续时间显著延长（尚未达到 vs 12个月）。（3）Alunbrig还推迟了疲劳、恶心呕吐、食欲减退、情绪和社交功能等多个子量表的恶化时间和改善持续时间。

　　该研究中，Alunbrig的安全性概况与现有的美国处方信息基本一致。目前，Alunbrig尚未被批准用于一线治疗。

　　武田肿瘤治疗区部门负责人Phil Rowlands表示：“在武田，我们致力于开发旨在改善肺癌治疗格局和满足患者未满足需求的产品。我们对迄今取得的进展感到自豪，包括这些来自ALTA-1L试验的最新结果，这些结果表明，Alunbrig将疾病进展推迟了两年以上，并显著降低了基线脑转移患者的疾病进展风险。我们期待着将这些数据提交给全球的监管机构，目的是让Alunbrig可用于全世界ALK+NSCLC患者。”

　　在全球范围内，肺癌是癌症死亡的主要病因之一，据估计每年有180万人确诊肺癌。NSCLC是最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的85%。ALK是在NSCLC中发现的第2个治疗靶点，存在于大约3%-5%的NSCLC患者中，尤其是不吸烟的年轻腺癌患者。这些患者的ALK基因往往会与其他基因产生融合，生成ALK融合蛋白，这一突变会导致肿瘤生长。

　　Xalkori是由辉瑞研发的全球首个ALK靶向治疗药物，该药的上市极大地改变了晚期ALK+NSCLC患者的临床治疗，但病情恶化往往不可避免，当肿瘤对Xalkori无响应后，患者鲜有治疗方案。Alunbrig的活性药物成分为brigatinib，这是一种新一代的ALK抑制剂，能够抑制ALK以及ALK融合蛋白，从而抑制肿瘤的生长。

　　Alunbrig的活性药物成分为brigatinib，该药由Ariad制药公司发现，武田于2017年2月耗资52亿美元收购Ariad，获得这款产品。在美国，Alunbrig于2017年4月获FDA加速批准，用于接受Xalkori治疗后病情进展或不耐受的ALK+转移性NSCLC患者的二线治疗。之前，FDA已授予brigatinib治疗对Xalkori耐药或不耐受的ALK+NSCLC的突破性药物资格，同时也被授予治疗ALK+NSCLC、ROS1+和EGFR+NSCLC的孤儿药资格。