破解自身免疫性疾病的密码

　　自身免疫性疾病被认为是免疫系统认错人的结果。巡逻中的免疫细胞全副武装，准备保卫身体免受病原体的入侵，它们将正常人的细胞误认为是受感染的细胞，并将它们的武器对准自己的健康组织。然而，在大多数情况下，找到混淆的根源--看起来与病原体的蛋白质危险地相似的正常人类蛋白质的微小片段--对科学家来说一直是个挑战。这一难题的缺失阻碍了为许多自身免疫性疾病开发有效诊断和特定疗法的努力。

　　识别人类蛋白质片段的T细胞受体（左）与识别细菌蛋白质片段的受体（右）以及能够识别人类和细菌蛋白质片段的两个受体（中）非常相似。圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员以及斯坦福大学和牛津大学的同事进行的一项研究支持这样的观点：一些对微生物有反应的T细胞也可能对正常的人类蛋白质有反应，从而导致自身免疫疾病。这些发现有望加速改善自身免疫性疾病的诊断工具和治疗方法的努力。资料来源：杨新波和K. Chris Garcia

　　这种情况最终可能会改变。一个由来自圣路易斯华盛顿大学医学院、斯坦福大学医学院和牛津大学的研究人员组成的团队已经开发出一种方法，可以找到驱动自身免疫的关键蛋白质片段，以及对其作出反应的免疫细胞。这些发现发表在《自然》杂志上，为诊断和治疗自身免疫性疾病开辟了一条有希望的途径。

　　"在所有基因中，HLA基因在人类群体中的变异量最大。"华盛顿大学Sam J. Levin和Audrey Loew Levin关节炎研究教授、共同第一作者Wayne M. Yokoyama博士说："有很多很多自身免疫性疾病与HLA基因的特定变体有关，在大多数情况下，我们不知道原因。这篇论文概述了一种策略，以弄清为什么某些HLA变体与某些疾病有关。它还提供了强有力的证据，表明人类和微生物蛋白之间的交叉反应性至少在两种疾病中驱动了自身免疫，而且可能还有许多其他疾病。现在我们了解了潜在的驱动因素，我们可以开始关注最有可能为病人带来好处的方法"。

　　自身免疫性疾病强直性脊柱炎（涉及脊柱和骨盆的关节炎）和急性前葡萄膜炎（以眼睛的炎症为特征）都与一种叫做HLA-B*27的HLA变体密切相关。强直性脊柱炎和HLA-B*27之间的联系是在50年前发现的--这使得它成为疾病和HLA变异体之间最早被发现的关联之一--而且它仍然是任何疾病和HLA变异体之间已知的最强关联之一。

　　HLA蛋白家族参与帮助免疫细胞检测入侵的病原体和区分微生物和人类蛋白，并且在不同的个体之间有很大的差异。HLA蛋白的功能就像一双手，捡起躺在地上的任何蛋白质片段--微生物或人类--并将它们展示给称为T细胞的免疫细胞，以弄清它们是否是危险的标志（微生物）或不是（人类）。

　　T细胞不识别蛋白质片段本身；它们识别片段和持有它的手。科学家们长期以来一直认为，这只特殊的手--HLA-B*27加上一点未知的人类蛋白质的组合，在患有这两种疾病的人中被误认为是危险的，这引发了眼睛或脊柱的自身免疫攻击。但是几十年来，他们无法找到这个片段。一些科学家开始猜测，错误的识别假设是错误的，其他一些原因导致了HLA-B*27和这两种疾病之间的关联。

　　斯坦福大学医学院的共同通讯作者K. Christopher Garcia博士和共同第一作者Xinbo Yang博士，以及共同通讯作者牛津大学的Geraldine M. Gillespie博士和Andrew J. McMichael博士，以及共同第一作者Lee Garner博士，与Yokoyama和共同第一作者华盛顿大学的Michael Paley博士合作，用一种新方法来寻找难以捉摸的片段。研究小组确定了某些T细胞，它们在强直性脊柱炎患者的血液和关节中以及葡萄膜炎患者的眼睛中含量丰富。

　　然后，Garcia和Yang设计了一种方法来识别与HLA-B*27结合时驱动T细胞反应的蛋白质片段，并将这些片段与人类基因组和五个细菌基因组进行映射，以识别这些片段可能来自的蛋白质。使用这种方法，他们能够将数以百万计的可能性缩小到一个非常简短的人类和微生物蛋白质清单。然后，他们确定了两组病人的T细胞上的检测器分子--被称为T细胞受体--的结构，并对其进行了比较。这些相似之处是惊人的。

　　Garcia说："这项研究揭示了从头开始研究T细胞特异性和活性的力量；也就是说，确定在特定反应中最活跃的T细胞，然后确定它们对什么作出反应。显然，这些患者衍生的TCRs看到了一系列常见的抗原，而这可能是驱动自身免疫的原因。在人类身上证明这一点是非常困难的，但这是我们未来的方向，可能会导致治疗方法的出现。"

　　这些发现揭示了强直性脊柱炎、前葡萄膜炎和潜在的许多其他自身免疫性疾病的生物机制的关键方面。

　　Gillespie说："通过结合最近开发的技术，我们重新审视了一个古老的假设，即问HLA-B*27的传统抗原呈递功能是否有助于强直性脊柱炎和葡萄膜炎等自身免疫性疾病的启动或发病机制。"我们发现病理部位的T细胞能识别与自身和微生物抗原结合的HLA-B*27，这为了解这些复杂的疾病增加了非常重要的一层，这些疾病也具有强烈的炎症特征。我们希望这项工作有一天能够为更多的靶向治疗铺平道路，不仅是针对这些疾病，而且最终是针对其他自身免疫性疾病"。

　　通过为对微生物有反应的T细胞也可能对正常人的蛋白质有反应这一观点提供强有力的支持，这些发现有望加速改善自身免疫性疾病的诊断工具和治疗。

　　医学、眼科、病理和免疫学助理教授Paley说："对于强直性脊柱炎，从最初的症状到实际诊断之间的平均时间是7到8年。通过改进诊断方法缩短这一时间，可以对患者的生活产生巨大影响，因为可以更早地开始治疗。至于治疗方法，如果我们能够针对这些致病的T细胞进行消除，我们就有可能治愈病人，甚至可能预防高风险基因变异的人患病。这里有很大的临床获益潜力"。