新策略制备抗抑郁药物

　　日前，南京工业大学柔性电子（未来技术）学院教授付振乾团队与郑州大学教授化学学院魏东辉团队合作，探索手性催化新模式，利用氮杂环卡宾（氮杂环卡宾是一种手性催化剂）对内酰亚胺类底物的活化去对称化，成功实现了单一手性中心的精准构建。该策略得到的产物可简洁高效转化为抗抑郁药物R构型的咯利普兰，展示了该策略的潜在应用前景。成果近日发表在《自然—通讯》上。

　　手性是自然界存在的一种普遍现象。通俗地讲，手性就像人的左手和右手一样，成镜像关系，对称但不完全重合。由于生命体本身就是手性环境，例如，核酸、蛋白质和糖类都是手性的，因此“左手”和“右手”手性分子的生理活性不甚相同，甚至性质完全不同。例如，在二十世纪中期欧洲发生的“反应停”事件中涉及的镇静药物沙利度胺有一个手性中心。其中，一种构型具有镇静作用，另一个构型不但没有效果还会导致胎儿致畸。

　　“我们想要达成的目标，就是通过改变催化剂的构型，使用手性催化剂，经过一系列反应，最终选择性地得到‘左手’构型或者‘右手’构型中的一种，这也就是所谓的利用手性催化构建出‘单一镜像的手性化合物’，从而‘取其精华，去其糟粕’，制备出某些实用的化合物。”南京工业大学硕士研究生、论文第一作者胡周莉解释说，所谓手性催化，又叫不对称催化，是指在手性催化剂的作用下，使生成的“左手”或“右手”构型分子过量。

　　据论文通讯作者、南京工业大学教授付振乾介绍，氮杂环卡宾作为最重要的有机小分子催化剂之一，被广泛应用于有机合成中，尤其是不对称催化领域。近年来，虽然氮杂环卡宾的催化取得了长足的发展，但催化模式涉及的底物仍主要集中在醛、烯醛和酯。“我们团队在前期研究工作的基础上，利用氮杂环卡宾对内酰亚胺类底物的活化去对称化，成功实现了单一手性中心的精准构建。在手性氮杂环卡宾催化下，成功实现了4-取代（以及4,4-二取代）戊二酰亚胺与醇去对称开环反应，高效、选择性可控地制备了一系列结构多样的4-酰胺基酯。”

　　团队的这一方法具有反应条件温和（室温条件下就可以进行反应）、底物普适性好（新策略将反应底物由传统的醛、烯醛和酯等扩展到了内酰亚胺类）、几乎不产生副产物等特点。“经过DFT计算（即计算机辅助的量化计算），我们还对反应机理进行了详细的探讨。计算结果表明，高立体选择性源于C-H···O氢键和C-H···π相互作用。”付振乾表示。

　　该策略得到的产物，经过简单几步，即可简洁、高效地转化为抗抑郁药物R构型的咯利普兰等，从而展示出该策略潜在的广泛应用前景。