刘昌孝：精准医疗+科学监管助推药物创新发展

　　2015年，“精准医学”成为全球医学界关注的热点。精准医学的短期目标是为癌症找到更多、更好的治疗手段，其长期目标是为实现多种疾病的个体化治疗提供有价值的信息。

　　以基因组学为背景的大数据是发展精准医学的基础；以个体化治疗为中心、整合不同数据层的生物学数据库，以及高度关联的知识网络则是迈向精确医学的必要条件。

　　“精准医学”是未来医学发展方向，在基于基因科技、生物信息学的基础上开拓新医疗新领域，是人类医学的变革。与此同时，提高药品质量是全球医药企业和监管部门的共同责任。生产质量管理规范（GMP）的准则虽然已在世界实施几十年，但是像今天这样成为医药行业的焦点，也许还从来没有过。

　　“精准药学”之于“精准医疗”的作用

　　精准医学是一种定制医疗模式，它以人体基因组信息为基础，结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息，为患者量身制定出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化。精准医学可为肿瘤病人及医疗机构提供一站式解决方案，即可查验出潜伏在正常细胞中的“伪装者”和可以无节制快速增殖扩散的癌细胞。

　　精准医学以基因突变信息为靶点，确定疾病的类型，然后由基因测序结合临床医生的方案和患者个人体质特性分析出最优方案，最后给出精准的用药指导。所以，基因检测数据的解读是精准用药的基础。精准用药，即为靶向药物治疗，是基于肿瘤患者基因测序，以肿瘤细胞中特定分子为靶点，通过阻断或影响其功能从而特异性抑制肿瘤侵袭或转移的治疗手段。

　　尽管世界各国对医疗卫生基础设施投入的增加，使人们的健康状况得到极大改善，但不精准用药现象仍普遍存在。即使在美国也存在40%以上不精准医疗现象，如癌症治疗的不精准率高达75%。广义的“精准药学”属于“精准医学”的研究范畴，但“精准药学”在实现“精准医疗”中起着重要的作用，具有不同于医学研究的研究目标和研究内容。

　　“精准药学”的定义包含药物研发和临床用药两方面的科学问题：一是在从靶点验证与治疗适应证关联、新药来源优化确认、临床前与临床试验关联、产品设计与产业化等全过程精准监管，达到药物精准研发的目的，提供精准的安全有效的信息，达到安全有效的目的；二是实现临床精准用药，对特定患者对特定疾病进行正确的诊断、在正确的时间、给予正确的药物、使用正确剂量，达到个体化精准治疗的目的。

　　呼唤中国版精准医疗方案

　　中国在精准医疗领域具有“本土需求”，中国对癌症新发病例、患癌存活人数的统计显示，城市每10万人中就有666个人5年中诊断为癌症，农村是10万分之440。其中，女性乳腺癌患者最多，达102万，其次是结直肠癌、肺癌、胃癌和食管癌，这5个常见癌症占总数的56.1%。出生缺陷率为5.6%，由此造成8000万残疾人，而发达国家的水平为2%多一点。面对如此形势，如何开展“精准医学”和“精准药学”研究和应用任务十分艰巨。

　　从近期我国学者发表的中国癌症发病率与死亡率分析来看，该研究显示中国癌症分布与西方有明显不同，对振兴本土民族医药产业的发展值得思考。因为占据中国肿瘤患者60%的是肝、肺、胃、食管癌，而美国这些癌症只占18%。因此这些癌症，对中国的患者比美国的更加致命。原因一方面可能与肿瘤本身有关；另一方面可能与西方药厂对自己多发肿瘤的新药研发更为关注有关，所以有更多药物可以控制这些癌症。因此，如何针对我国国情制定精准医疗方案和精准药物研发方案是国人需要考虑的问题，模仿外国的发展思路、跟风的发展策略是解决不了国人医药需求的。中国特有的疾病更多地还是要依靠中国的资本和民族制药工业。不过，在中国企业还无法与跨国企业展开全面竞争的环境下，为开发创新中国特有的市场提供相对有效的生存空间十分必要。

　　根据国情开发符合临床需求的新药以实现精准治疗是我国本土研发者（包括企业家和科学家）的责任和使命。建议国家应该从政策支持和力度上给予保障，企业独立自主创新精神和体系建设是主体，药监政策也须从帮促中做好监管，有力的监管环境才能提高创新研发质量和原创水平。中国的事情还是要靠中国人自己，在世界格局中，依靠外援仅是一个方面，落后就挨打，自信自强才是出路。

　　世界GMP监管压力前所未有

　　随着新兴市场国家检查技术的发展以及现有监管机构检查频率和复杂性增加，为多个市场提供产品的药物制造商则面临前所未有的压力，必须预先在所有生产设施中推行质量管理。生产质量管理规范（GMP）作为药品生产安全性标准的准则虽然已实施几十年，但是像今天这样成为整个行业的谈论焦点，也许还从来没有过。

　　从全球监管趋势来看，违规代价趋高、供应链日益复杂化、监管机构防范日益复杂化，因此，欧美监管机构正在设法发现存在于供应链每个环节中的潜在安全性风险。监管机构跟踪药物生产，并对潜在的产品短缺通知公众。关键厂商意外的停产会导致重要药物在供应链上突然缺货。

　　在最近的违规行为中，值得关注的是数据完整性问题，如伪造或销毁数据。这些失信行为并不仅仅发生在小型、初创公司，也发生在有一定历史、覆盖整个产业链的公司。为此，美国食品药品监督管理局（FDA）最近正在改变对制药行业进行监管的方法，以保证行业内的各家公司能更好地遵守GMP。例如实施“仿制药用户收费法”，要求公司在提交生产设施、药物申请和药物主文件申请时，缴纳一笔强制性的费用，FDA以此费用来雇佣和培训增加的监察人员。

　　欧洲药品管理局（EMA）最近也对政策作出改变，希望能够在药物供应链中的每一步都确保GMP合规。根据2013年1月开始实施的“反假药指令”，所有出口到欧盟地区的原料药必须有当地监管机构签发的书面证明，以确保产品生产所遵循的GMP标准与欧盟的GMP等同。

　　另外，加拿大卫生部宣布增加检查频率以期进一步确保GMP合规。新兴市场国家也正通过实施GMP标准大踏步地改进药物安全警戒工作。世界卫生组织和药品监察检查合作计划（PIC/S）合作，采用国际化的GMP标准。日本和韩国的监管当局也成为PIC/S的会员。墨西哥、克罗地亚、巴西也在执行国家药物法规。巴西的卫生监管机构要求所有进口到该国的原料药都必须注册。

　　2015年，可以说注重药物质量一致性评价是中国60年来出台政策法规指南最多的一年。外国药监部门更加盯住中国企业的产品质量，对个别企业加紧现场核查并提出严格核查意见，对提高我国药品质量的可信度具有推进作用，国家和企业的积极反应必将会使压力变成动力。但是从国家层面来说，建立以企业为主体的质量体系确实是任重道远。（作者刘昌孝系天津药物研究院研究员、中国工程院院士）