延缓阿尔茨海默症的新希望

　　研究人员结合小鼠模型研究和阿尔茨海默症患者死后的大脑样本分析，发现单次中重度创伤性颅脑损伤TBI能破坏负责调控阿尔茨海默症相关酶的蛋白，文章发表在Journal of Neuroscience杂志上。研究人员发现了一个复杂的机制，会导致创伤后大脑BACE1酶水平的急剧升高。这一研究成果有望引导人们研发靶标该机制的治疗药物，延缓阿尔茨海默症的发展。

　　并非所有的脑部外伤都会导致TBI，中重度TBI多数是由使人失去知觉的外伤引起的，如严重的跌落或者车祸。有研究显示反复的大脑创伤与大脑疾病有关，一些研究还提出单次大脑创伤与阿尔茨海默症等大脑疾病相关。

　　“中重度TBI或头部外伤，是阿尔茨海默症最强的环境风险因素之一。严重的TBI会导致BACE1酶调控机制紊乱。BACE1酶水平的升高会提高amyloid-beta蛋白的水平，amyloid-beta蛋白是衰老及阿尔茨海默症相关大脑斑块的关键成分，”文章第一作者，Tufts大学医学院TUSM神经科学系的Kendall Walker博士说。

　　Tufts大学医学院的神经科学家Giuseppina Tesco博士，在此前研究的基础上，领导研究团队在一个体内模型中研究单次TBI对大脑的影响。研究人员观察到，在创伤急性期(开始两天)，两个细胞内转运蛋白(GGA1和GGA3)的水平降低，而BACE1酶的水平升高。

　　随后，研究人员在阿尔茨海默症患者大脑尸检样本分析中发现，与其他正常人脑部相比阿尔茨海默症患者大脑中的GGA1和 GGA3水平降低，而BACE1酶水平升高。说明这几种酶的水平变化可能与阿尔茨海默症相关。

　　研究人员利用表达低量GGA3的基因工程小鼠系(模拟阿尔茨海默症患者大脑中的情形)进行进一步研究。发现脑部外伤一周后，即使GGA1水平回复正常，BACE1和amyloid-beta的水平始终很高。研究显示，在创伤后低量的GGA3引起BACE 1水平升高，并使amyloid-beta蛋白在亚急性期或七天后维持较高水平。

　　正常水平的GGA1和 GGA3是大脑的清洁工，调控大脑细胞中BACE1酶的清除并促使其转运到溶酶体，溶酶体是细胞分解和清除细胞物质的场所。当着两种蛋白的水平较低时，可能破坏了BACE1酶的自然清除程序，而使该酶在细胞中累积。

　　研究人员称，创伤后GGA1和GGA3协同调节BACE1酶的水平。这一作用机制，为药物研发提供了新靶点，使人们有望通过调节BACE1酶的水平，减少阿尔茨海默症患者脑中amyloid-beta的聚集。他们的下一步研究，是在中重度TBI患者尸检大脑样本中确认这一发现。