新冠何时溢出到人类？疫苗如何应对变异？

  严重急性呼吸综合征（SARS）、中东呼吸综合征（MERS）和新型冠状病毒肺炎（COVID-19）都暴发于近二十年，并由不同的冠状病毒株（CoV）引起。这些病毒被认为来源于蝙蝠，然后通过中间宿主传播给人类。SARS-CoV来源于野生动物市场的果子狸，MERS-CoV源自单峰骆驼，但目前我们仍未确定COVID-19病原体的直接来源。

近日，中科院武汉病毒所研究员石正丽和周鹏在顶级学术期刊《科学》（Science）发表了一篇新冠病毒传播的评述文章，题为“SARS-CoV-2 spillover events”，对新冠病毒溢出事件、直接宿主溯源、病毒变异影响等方面进行了回顾和探讨。

两位作者首先提到了水貂。此前的2020年11月10日，《科学》在线发表了由荷兰鹿特丹拉斯姆斯医学中心等机构的研究人员联合完成的一项研究，病毒学家Bas B. Oude Munnink等人深入报告了荷兰的16个水貂养殖场动物和在此工作生活的工人发生新冠病毒感染事件，97名农场主、工人和他们的密切接触者中有66名感染了新冠病毒，一些病人的毒株具有动物序列特征，这为新冠病毒在水貂场内动物与人之间双向溢出（spillover）提供了证据。

除了水貂，多种野生或家养动物也可能携带新冠病毒或相关病毒。文章提到，此前的一些实验性病毒感染试验及病毒刺突蛋白和受体的亲和试验已经证实，新冠病毒具有广泛的宿主范围。新冠疫情暴发后，一些研究组在中国马蹄蝠和南亚走私的穿山甲中发现了SARS相关冠状病毒，但基因组序列比较结果显示，目前还没有发现新冠病毒的直接祖先。家猫、家狗以及园区老虎也发现能被患者传染新冠病毒，但同样没有证据表明它们可以传染人类。石正丽等人认为，它们不太可能是新冠病毒来源的宿主。

迄今为止，世界动物卫生组织在8个国家（荷兰、丹麦、西班牙、法国、瑞典、意大利、美国和希腊）报告了水貂农场发生新冠病毒感染事件。而除了农场动物向人传播外，冷冻食品供应链也已经引起人们极大关注。

文章提到，在中国多个城市出现的几起小规模新冠疫情，都是由海外受病毒污染的海鲜或猪肉引起。有证据表明，新冠病毒可以在肉类和冷冻食品包装表面存活3周，且仍具传染性。因此，感染新冠病毒动物的肉或病毒污染的食品包装可能是人类传染源。

这引起了公众对新冠病毒防控中的公共卫生和农业的关注。大多数感染新冠病毒的动物并没有明显的临床表现，不进行例行诊断就无法判断。作者们提到，大规模扑杀养殖场水貂是防止病毒进一步传播的有效方法，然而这不适用所有家畜（如果发现其它物种是新冠病毒宿主）。因此，出于谨慎考虑，应在高密度种群的家禽场中实施严格的隔离措施。

作者们还建议，由于病毒能在某些动物（如水貂）与人之间传播，类似的管控策略也应在重要职业群体，如动物饲养员、动物园管理员或屠宰场工人中开展。不过新冠病毒在除了水貂之外的其它动物与人间的传播证据还比较有限。科学界应开展其它家畜是否能携带新冠病毒，是否可以传播给人类以及病毒溢出其它相关因素方面的研究。

针对病毒变异的问题，作者们写道，现在已经普遍认为，冠状病毒在跳到不同物种时往往会迅速进化。为了保持低复制错误率，冠状病毒会编码几种RNA加工和校对酶，这些酶被认为可以提高病毒复制的保真度。然而，病毒在适应新的宿主物种时往往会降低这种保真度，这一现象背后的机制尚不清楚。

冠状病毒刺突蛋白更易于突变，因为它是病毒感染宿主的首要关键蛋白，因此面临最强的选择压力。科学家在SARS-CoV基因组中已经观察到这种分子进化现象，疾病传播早期（果子狸到人类）比后期（人与人之间）受到的适应压力更大。

作者们指出，动物中发生突变的新冠病毒可能会增加其在人群中的病理和传播力。在水貂中发现了5种新冠病毒变异株，其中在丹麦，Cluster 5对新冠肺炎病人血清的免疫原性比人新冠病毒低，这是因为该变异株的突变位于刺突蛋白。Cluster 5毒株感染至少12人，但患者临床表现、严重程度和感染者间的传播与其它流行在人的新冠病毒株相似。

他们强调，目前，尚无证据表明水貂新冠毒株的任何突变都可以逃避针对人流行株抗体的中和作用。但考虑到新冠病毒在人与某些动物之间可能的溢出风险，有必要密切监测来自感染动物和人的病毒基因组突变，特别是影响诊断测试、抗病毒药物和疫苗开发的基因组突变。

疫苗将有助于控制COVID-19。但如果病毒继续从动物身上溢出，则针对当前流行毒株的疫苗可能面临挑战。在动物和人类物种间传播过程中，病毒基因组很可能产生突变，这引起人们担忧，当前疫苗能否在未来预防新型毒株？

作者们提到，对动物和人类病毒基因组的广泛测序以及全球范围的数据共享，将是监测病毒基因组关键突变对疫苗效力影响的核心工作。实验室的研究应检测出现的突变是否影响病毒的主要特性，包括发病机理、免疫原性和交叉中和作用。此外，应对新变体病毒疫苗的开发做好准备。从长远来看，还应考虑对动物进行疫苗接种，避免农业经济的损失。

石正丽等人还对病毒溯源进行了讨论。蝙蝠或穿山甲携带的冠状病毒基因组序列与人新冠病毒相似性达到90-96%，但它们是否是疫情暴发的动物来源仍有争论。蝙蝠和穿山甲病毒基因组进化分析表明，在COVID-19大流行之前，病毒在动物宿主或人类中已进行了进一步的适应。因此，具有高种群密度的动物通过自然选择，并具有适用的新冠病毒受体ACE2，可能会成是新冠病毒的直接祖先宿主。

另一个争论则是关新冠病毒来源。鉴于在一些进口食品包装表面检测到新冠病毒，因此，接触被污染的、未经烹煮的食物可能是新冠病毒传播的重要途径。另外，近期有研究在COVID-19暴发之前采集的境外人员血清样本中检测出新冠病毒抗体，这表明疫情被发现之前新冠病毒已经存在了一段时间。

石正丽等人建议，应对疫情暴发前，来自水貂、其它易感动物以及人的样本进行回顾性调查，以鉴定病毒祖先的宿主，并确定病毒何时溢出到人类。