新冠疫苗为何难以研发成功？牛津大学顶尖学者这样解释

　　随着各国对新冠病毒检测能力的提高，确诊人数有井喷态势。今晚，全球累计确诊罹患新冠病毒肺炎人数已突破50万。

　　全球科学界正在马不停蹄地进行药物研发和疫苗研发，根据世界卫生组织介绍，目前全球有42种候选疫苗正在进行临床前的评估，有2种疫苗正在进行临床实验，已经是史上最快速度。

　　虽然疫苗被认为是预防和控制传染病的有效手段之一，但是新冠病毒疫苗在研发上存在很多难度，日前，在应世界顶尖科学家协会（以下简称WLA）邀约，参与中外专家线上研讨会时，牛津大学糖生物学研究所创所所长Raymond Dwek教授分享了他过去几十年的科研经验总结，他认为新冠病毒的“高度糖基化现象”，是疫苗研发困难的重要原因。

Raymond Dwek 教授

英国前首相撒切尔夫人科学顾问、牛津大学糖生物学研究所所长

　　Raymond Dwek教授认为，新型冠状病毒中的“高度糖基化现象”，使病毒可以进行多种突变，给疫苗研发带来极大的难度。

　　Raymond Dwek教授是在3月25日，由上海市科学技术委员会发起并指导，世界顶尖科学家协会上海中心智库与上海市生物医药科技产业促进中心共同主办、比尔及梅琳达·盖茨基金会协办的“科技战疫”线上国际研讨会（点击查看）上发表上述观点的。

　　Raymond Dwek教授创立的牛津大学糖生物研究所是世界顶尖的生物学研究机构，他同时是牛津糖科学公司的创始科学家和非执行董事。2013年荣获大英帝国勋章；2018年获得以色列古里昂大学大学终身成就奖。

Raymond Dwek教授（三排左二）向中、美、英、法各国专家介绍研究情况

　　在当天的会议上，Raymond Dwek教授介绍了他研究艾滋病药物时的项目经验。35年前（1985年），英国爆发艾滋病危机，英国首相撒切尔夫人委任了科学内阁研制抗病毒药物，Raymond Dwek教授就是12个科学家中的一位。

　　12位科学家们分为疫苗组和抗病毒组开展科研，前者由诺奖得主剑桥大学的一位教授指导，他们在世界范围内建立测试中心，鼓励公民积极发送自己的化合物进行检测。

　　而Dwek教授的抗病毒组在研究阶段测试了非常多的医药，其中也发现了不少化合物可能可以用来对艾滋病进行治疗。

　　Dwek教授介绍：从科学家的研究中，撒切尔夫人也意识到了艾滋病病毒是“高度糖基化”的。对于疫苗开发来说，非常高程度的糖基化意味着难度的剧增。

上图来自Dwek教授的分享，35年后，依然没有抗HIV的疫苗研发成功，但是艾滋病已经可以用药物来控制。

　　病毒是由病毒遗传物质（RNA）和蛋白质外壳组成的，如果没有这个蛋白质外壳，病毒就无法生存。只有完整的蛋白质外壳形成后，才能包裹住病毒RNA分泌出受感染的细胞，并再去“侵染”新的健康细胞。

　　糖基化 (Glycosylation) 学术上指的是蛋白质或脂质在酶的作用下被链接上糖链的过程。作为生物体内最为重要的蛋白质翻译后修饰形式之一，糖基化调控了蛋白质在组织和细胞中的定位、功能、活性、寿命和多样性。【1】

　　细胞内超过 50% 的蛋白质都修饰有糖链，它们参与了包括细胞识别、细胞分化、发育、信号转导、免疫应答等在内的各种重要的生命活动。在多种疾病，如肿瘤、神经退行性疾病、心血管病、代谢性疾病、免疫性疾病及感染性疾病的发生发展。换而言之，病毒的复制和对宿主的入侵与自身结构蛋白的糖基化修饰密切相关。【1】

　　正是Dwek教授为代表的科学家最早发现了病毒形成蛋白质外壳中的“糖基化现象”，因此创立了糖生物学的概念，并将糖生物学推向生命科学前沿。

　　新冠病毒是高度糖基化的球形颗粒，有着庞大的结构，至少有66个糖基化位点（N-linked glycan sites）。新冠病毒和2003年的SARS病毒有许多相似指出。Dwek介绍，研究显示，SARS病毒有69个糖基化位点，其中与新冠病毒的位点有54个相似。

上图为预测的病毒蛋白质外壳上的糖基化位点，绿色为新冠病毒糖基化位点，蓝色为SARS冠状病毒的位点，可以看到高度糖基化的现象。

　　疫苗的原理其实是唤起人力的免疫应答来狙击病毒，但是这些糖基化位点（一个简单的比喻，就像“伪装”一样），可以帮助病毒骗过人体的免疫系统检测，而成功地存活。

　　David J. Vigerust 和 Virginia L. Shepherd 在2007年的学术论文中就论述了糖基化是如何帮助病毒发挥毒力和规避人类免疫系统的检索的。【2】

　　在一篇《病毒与宿主细胞的糖基化修饰及相关功能》（向田, 章晓联，2017）的研究中，对常见的包膜病毒的糖基化位点做了对比。

　　研究中列出了几种常见病毒包膜糖基化情况（参考上图），埃博拉病毒有8-15个糖基化位点，IAV（流感病毒）有5-11个糖基化位点，HCV（丙型肝炎病毒）有4-11个糖基化位点，但是HIV则多达20-30个糖基化位点。

　　这些糖基化位点，对病毒有重要作用，比如流感病毒蛋白糖基化修饰对于维持病毒生命周期十分重要，丙型肝炎病毒 的 E1 和 E2 蛋白的糖基化位点可能直接参与了病毒与细胞受体的结合，这种结合对病毒粒子的入侵产生重要的影响。如果E1 和 E2 蛋白缺失后，病毒粒子入侵细胞的效率就会明显降低。

　　HIV的糖基化位点是流感病毒的3-6倍，这也是后来疫苗研发迟迟无法成功的重要原因之一。而新冠病毒的糖基化位点是HIV病毒的至少2倍。Dwek教授在研讨会中指出，新冠病毒这种非比寻常的糖基化程度，会让病毒容易产生多种突变，也就是“这种结构的存在会让我们疫苗开发变得非常困难。”

冷冻电镜下的新冠病毒结构，红色的位点就是糖基化位点，可以看到密度。

　　相比之下，药物可能是更好的抑制病毒的办法，也是更有希望在此次新冠病毒中突破的办法。糖生物学所研究的制药机理，正是要对病毒对糖基化过程进行干预，从而破坏病毒蛋白质外壳的形成，阻断病毒的复制。

　　Dwek教授团队在过去的研究中已经研发了多款成功抑制艾滋病病毒对药物，以及应对MERS病毒、登革热病毒、埃博拉病的药物。目前，Dwek教授团队也正积极投入到对抗新冠病毒的药物研发中。

　　附：牛津大学糖生物学研究所

　　牛津大学糖生物学研究所致力于教学和生物医学研究的最高质量。由大约850名研究人员、学生和支持人员组成，他们有着共同的激情和目标——探索、解释和推进人类生活，有四位诺贝尔奖或突破奖获得者。

　　牛津糖生物学研究所的研究有助于了解糖蛋白如何折叠，糖蛋白如何在免疫系统中起作用以及它们如何在病毒性疾病中起重要作用。这项“纯理论”研究为利用糖生物学开发新的抗病毒药物奠定了基础，这些病毒中的每一种都需要恰当折叠的糖蛋白才会具有传染性。

　　 参考文献：

　　 【1】周 蕾，顾建新, 《 N-糖基化位点鉴定方法和非经典N-糖基化序列》N-glycosylation sites analysis and nonconsensus N-glycosylated sequences，生命科学, 2011,23(6):606-611

　　 【2】David J. Vigerust，Virginia L. Shepherd. Virus glycosylation: role in virulence and immune interactions. Trends in Microbiology. 15(5), pp.211-218. https://doi.org/10.1016/j.tim.2007.03.003

　　 【3】向田, 章晓联《病毒与宿主细胞的糖基化修饰及相关功能》Glycosylation Modification and Related Functions of Virus and Host Cells，生物化学与生物物理进展Progress in Biochemistry and Biophysics, 2017, 44(10): 898-907，available at http://dx.doi.org/10.16476/j.pibb.2017.0214.