最强激光照亮细胞信号通路

视紫红质和阻遏蛋白复合物的高分辨率三维结构。蓝色所示为视紫红质的结构；黄色所示为阻遏蛋白的结构。视紫红质感受外界光信号，并将光信号传导到细胞内，产生视觉。阻遏蛋白参与调控视觉的产生过程。

　　中科院上海药物所研究员徐华强带领国际团队，利用世界上最强X射线激光，成功解析视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构，攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题。今天，这项突破性成果以长文形式在线发表于《自然》。

　　2012年，诺贝尔化学奖颁给美国科学家罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩·科比尔卡，以表彰他们在G—蛋白偶联受体（GPCR）信号转导领域作出的重要贡献。他们的研究成果揭开了人体信息交流系统的秘密，即身体如何感知外部世界，并将信息通过下游G—蛋白发送到细胞，具有划时代意义。然而，GPCR信号转导领域还有一个重大问题悬而未决，即GPCR如何激活另一条信号通路——阻遏蛋白信号通路。

　　G—蛋白和阻遏蛋白构成了GPCR下游的两条主要信号通路。“在调节GPCR功能过程中，阻遏蛋白和G—蛋白分别扮演阴和阳的角色。”徐华强介绍说，即GPCR能激活G—蛋白的信号通路，而阻遏蛋白会识别被激活的GPCR并使其内吞到细胞内脱敏，进而阻止G—蛋白向下游传递信号。近年来的研究表明，阻遏蛋白还能够作为独立的信号转导蛋白，广泛参与多种细胞生理活动，调节与G—蛋白通路不同的生理功能，比如人体感官功能和神经活动。

　　对于GPCR这一类膜蛋白来说，要得到晶体已经非常困难，而获得GPCR与阻遏蛋白复合物的晶体则“难上加难”。在过去的十年间，徐华强所领导的团队一直致力于解析视紫红质和阻遏蛋白复合物的晶体结构。视紫红质是一个经典的GPCR，可以感应到光信号，激活视觉功能。

　　最大的挑战来自获得的复合物晶体形态较小，未能达到同步辐射光源所适合的尺寸，很难获得高分辨率的图像。在交叉团队的紧密配合下，研究团队创新性地利用了比传统同步辐射光源强万亿倍的世界上最亮的X射线——自由电子激光（XFEL）技术，用较小的晶体得到了高分辨率的视紫红质—阻遏蛋白复合物晶体结构。该三维结构展现了阻遏蛋白与GPCR的结合模式，与G—蛋白与GPCR相互作用截然不同，为深入理解GPCR下游信号转导通路奠定了重要基础。该结构也是运用XFEL技术获得的首个蛋白质复合物结构，展示了XFEL技术在结构生物学领域的强大应用前景，将对蛋白晶体结构生物学领域的研究带来颠覆性变革。

　　该研究不仅解决了世界级的科学难题，同时为开发选择性更高的药物奠定了坚实的理论基础。徐华强解释说：“GPCR是目前最成功的药物靶标，迄今40%左右的上市药物是以GPCR为靶点。在药物发现领域，对靶蛋白结构与功能关系的理解认识越深刻，开发出高效低毒药物的几率越大。”因此，选择性靶向其中一条信号通路的药物，也就是激活或抑制G—蛋白或阻遏蛋白信号通路，可能具有更好的疗效并有效降低毒副作用。

　　“徐华强团队的研究成果对理解GPCR功能具有重大意义。”来自托马斯杰弗逊大学的GPCR领域专家Jeffrey Benovic博士认为，“视紫红质和阻遏蛋白复合物的晶体结构有助于人们理解GPCR的脱敏过程，并为未来解析更多的GPCR复合物提供了新思路。”

　　该项目由徐华强和美国温安洛研究所Karsten Melcher合作主导完成，项目合作者来自全球28个实验室。