激活新通路可缓解阿尔茨海默病血脑屏障功能障碍

研究设计示意图（受访者供图）

近日，Brain杂志刊登了中山大学附属第七医院副研究员易陈菊团队与陆军军医大学教授牛建钦团队的一项有关阿尔茨海默病血脑屏障功能障碍的研究。该研究指出，溶解性Aβ寡聚体抑制了脑内皮细胞中的Wnt/β-catenin信号通路，导致脑内皮细胞功能损伤和血脑屏障功能障碍，进而促进AD病程进展。研究利用新开发的光遗传学工具OptoLRP6，能精确激活脑内皮细胞的Wnt/β-catenin信号通路，发现可逆转和预防Aβ诱导的内皮细胞功能损伤，从而减轻BBB功能障碍，延缓病程进展，这为AD的防治提供了新靶标与新策略。

AD是一种进行性神经退行性疾病，临床主要表现为记忆力减退及认知功能障碍，由于该疾病的机制尚未剖析清楚，针对AD的治疗仍面临着巨大的挑战。目前，在我国AD已成为第5大致死病因，给社会带来严峻的公共卫生问题。因此，亟需探究其发病机制，开发治疗新靶点与新策略。

“血脑屏障由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞足突、周细胞和基膜构成，是血液与脑组织之间的一层物理屏障，在维持大脑微环境稳态中起着重要作用。其中的一个重要成分脑内皮细胞，是通过其紧密连接和黏着连接以起到屏障的功能。血脑屏障功能障碍是AD的病理特征之一，且与病程进展紧密相关。”易陈菊介绍说。

但，目前关于AD中血脑屏障功能障碍的机制研究不足，阻碍了靶向调控血脑屏障功能以延缓AD病程进展的研究。

鉴于此，研究团队聚焦血脑屏障功能异常参与AD发生发展的相关机制，并发现在AD病人与小鼠模型中，脑内皮细胞功能损伤，血脑屏障功能发生障碍，且随着病程进展而进行性加重。进一步研究发现，Aβ寡聚体直接作用于脑内皮细胞，抑制其Wnt/β-catenin信号通路，从而破坏血脑屏障功能，促进病程发展。

为探索上调脑内皮细胞的Wnt/β-catenin信号通路能否改善血脑屏障功能障碍，研究团队开发了光遗传学工具OptoLRP6，可在蓝光刺激下特异激活Wnt/β-catenin信号通路。并在体外实验中发现，激活脑内皮细胞中Wnt/β-catenin信号通路可以对Aβ寡聚体导致的血脑屏障功能障碍起到预防及治疗作用。

据悉，本研究中开发的光遗传学工具OptoLRP6可以在时间与程度上精确调控Wnt/β-catenin信号通路的激活，在AD防治中有潜在的应用价值。并且，及时恢复BBB功能则是早期干预治疗AD的新策略。

此项研究工作得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金及深圳市基础研究基金等项目的资助。中山大学附属第七医院易陈菊课题组博士后王琪、实习研究员黄小敏为论文共同第一作者。易陈菊、牛建钦以及英国曼切斯特大学教授Alexei Verkhratsky为论文通讯作者。