精准医疗，2030年加速实现全面精准医疗的七大机遇

　　Cell观点

　　在新冠肆虐的那些日子里，除了奋战在一线的医务人员，还有那么一部分科研人员在后方阵地攻坚克难。病毒序列的解析、诊断和治疗方法的开发、疫苗的研发等等，这一系列问题解决的关键无不得益于基因组学和分子技术的应用，以及以医疗数据为基础的大规模数据收集，从而用于快速调查风险因素和结果。同时，现有研究队列数据的汇集，促进了快速基因组研究的进行，确定了与疾病易感性和患者预后相关的位点。此外，对纵向队列的关注也有利于确定急性传染病的临床和生物学危险因素以及长期后遗症。所有这些应对新冠肺炎的许许多多要素其实都是支撑精准医疗的基本能力。

　　人类基因组测序的完成使得数据驱动的医疗保健领域的转型成为众望所归，新的分子和表型信息必将带来对疾病更精确的诊断、更合理的治疗和预防。2011年，美国国家研究委员会的一个特设委员会提出了一个基于精准医学新兴领域的人类疾病新分类法的理念【1】。精准医疗通过综合考虑基因、环境和生活方式的个体差异，有望改善健康状况。而如今，其中的一些承诺已经实现。研究人员已经使用医疗保健数据进行探索，识别癌症和其他许多常见及罕见疾病的基因组基础，引入转化性分子靶向疗法，并利用新的机器学习方法来掌握大规模计算能力。在利用精准医疗改变医疗保健的道路上，所有这些努力都已初见成效。对于囊性纤维化和脊髓性肌萎缩症等罕见疾病，已经开发出变革性的分子治疗方法；基因组研究促进了高脂血症新药的开发……精准医疗正在改变医疗保健。然而，正如新冠大流行在全球范围内还没有完全褪去一样，精准医疗的发展也仍在路上，进一步加快精准医疗前进的速度势在必行。

　　2021年3月18日，来自美国国立卫生研究院的Joshua C. Denny教授和Francis S. Collins教授在Cell杂志上在线发表题为

　　Precision medicine in 2030—seven ways to transform healthcare

　　的前沿评论，描述了未来十年精准医疗持续发展的七个关键领域，提出到2030年，加速实现精准医疗改变医疗保健的七大机遇。

　　大数据纵向队列

　　在过去的二十年中，英国生物银行、百万退伍军人计划、芬兰基因研究工程（FinnGen）和全民研究计划等国家研究团队通过基因组、实验室和生活方式评估以及健康结果的纵向跟踪，聚集了大量的人群，其数据的深度和广度令人震惊，为医学各个领域的发现都提供了机会。而为了最大限度地发挥这些资源的影响，一种“开放式科学”的共享方法正在出现。显而易见，下一步就是如何让研究人员更容易地将来自多个队列的数据合并，而这需要艰苦的人工表型判断，并建立包括每个队列专家在内的大型联盟。幸运的是，人们正在努力改进这一过程。认识到加强合作的必要性，国际十万人以上队列联盟（IHCC）在43个国家汇集了超过100个队列，参与者超过5000万，比目前最大的单个队列大了近两个数量级，其对全球研究工作的影响非比寻常。

　　提高科学的多样性和包容性

　　今天生物医学企业面临的最大挑战（也是机遇）之一是研究中涉及的人群缺乏多样性，这有可能加剧健康差异，也会使本可适用于所有人群的生物学发现变得贫乏。在科研和临床护理中常规收集健康的社会决定因素，并结合对环境影响、习惯和遗传谱系的更精确地测量，可以提供更合理的、基于病因学的调整，并产生更好的风险分层和治疗。与此同时，增加生物医学研究团队的多样性也是必要的。一支在文化、血统、信仰、科学背景和方法论方面更加多样化的研究队伍，会带来更多的理解、创新、信任和文化敏感性，更有可能追求受众不同的相关问题，并最终提供更好的研究。

　　值得注意的是，作者提出随着国际合作的发展，研究人员还需要考虑国际合作的道德规范，并轮换领导、作者和资源，以确保研究既有利于发展中国家，也有利于发达国家。建立国际基础设施和科学设施，而不仅仅是获取样本和数据，将产生促进健康和能力的长期效益。

　　大数据和人工智能

　　大数据和人工智能（AI）正在改变搜索优化、语言翻译、图像判读和自动驾驶等以前难以解决的问题。而生物医学数据满足大数据的所有“5V”标准——海量、高速、多样、变化显著、具有内在价值。然而，AI在医学上的应用受到了大数据集可用性和不可用性的限制。展望未来，生物医学数据集将会越来越适合分析。机器学习方法的应用可以通过基因组、表型和环境预测因子产生新的疾病分类。

　　常规临床基因组学指导预防、诊断和治疗

　　现如今的临床，只有在评估某些癌症或疑似罕见遗传病时才会进行临床基因组分析，而许多常规检测只评估少数基因位点。但是在不久的将来，全基因组方法势必将成为了解、预防、检测和治疗常见病和罕见病的常规、早期步骤。基于此，罕见病的诊断将越来越多地使用基因组研究作为一种更廉价且更有效的替代方法；早期基因组测序可以解决诊断难题，发现更多隐藏的孟德尔疾病；许多常见疾病的不同遗传原因和靶向治疗也将被发现，这无疑有利于对患者及其家属带来更具体的治疗和预防措施。此外，不久的将来很可能还会发现，许多遗传疾病发生的严重程度、外显率和表现度是由不同遗传变异的严重程度、生活方式和环境的相互作用所引起的。

　　由此可见，测序的常规化使用将为二次研究提供有价值的数据集，推动对疾病外显率、变异致病性和影响给定遗传变异的可变表现度的因素的更全面的理解，也将因此发现更多的患者。目前已知约3%的患者携带致病变异，其中绝大多数是之前完全未知的。而随着基因组知识的增加，可操作基因的数量和受影响人口的比例将显著增加。此外，药物基因组学可以提高药物疗效，减少不良事件，降低成本。正如本文作者Francis S. Collins在2009年的一个采访中所说，“如果每个人的DNA序列都已经存在于他们的医疗记录中，那么只需鼠标轻轻一点，就能找出需要的所有信息，然后几乎可以毫无障碍地将这些信息融入药物处方”。只是由于缺乏基因组学支持的电子健康记录（EHR）、遗传学和建议的复杂性以及缺乏明确的证据，十多年过去了，基因组学指导的治疗的实施一直受阻，仍然有很长的路要走。

　　电子健康记录（EHR）作为表型和基因组研究的来源

　　任何纵向队列的关键是详细的表型、环境暴露和健康结果评估。许多基于站点和国家的研究队列现在均使用EHR和其他健康数据来提供长达数十年的现存疾病和治疗信息，这些信息可以重新用于研究，而从目前来看，这种用途正在扩大。通过提供与健康相关的信息的系统收集，EHR提供了表型和数据，并使新的研究设计成为可能，而这些通常在科研收集中是无法获得的。值得注意的是，EHR数据需要整理和协调，以反映临床和保险偏见，非结构化的EHR数据，通常需要像自然语言处理或机器学习这样的高级方法才能在人群规模上发挥作用。临床EHR数据也可以与参与者提供的研究数据集合相结合，以提供更完整的患者结果。

　　未来，随着临床测序的增加，从临床护理中获得的基因型数量将迅速增长，许多基因组研究可能不再需要单独收集生物样本进行大规模的基因研究，研究型生物标本的收集可以转而研究其他生物标志物、细胞游离DNA、暴露物和表观基因组学。

　　用于临床和科研的更多种类、更高分辨率的表型组学和环境暴露数据

　　未来十年，我们将看到科研和临床应用持续不断地以不同的方式来衡量临床表型、环境暴露（如饮食）和生活方式。与健康声明、国家人口动态统计和地理空间资源的数据联系将变得更加普遍，使用可穿戴设备来测量活动、物理监测和暴露也将变得更加普遍。如此一来，调查就可以更侧重于其他方法没有涵盖的内容，从而减少参与者的负担。由于绝大多数患者的生命都在医疗系统之外度过，可穿戴设备和其他患者提供的信息的集成将增强EHR和远程医疗能力，这一点在新冠肺炎大流行期间首次得到了大规模的验证。

　　隐私、参与者信任和回报价值

　　精准医疗的实用效应有赖于广泛参与，而广大民众的广泛参与需要信任、隐私保护和对参与者的价值回报。不得不承认的一点是，科学并不总是值得信任或平等地给予所有参与者荣誉。透明度、与群体的真实接触以及将参与者纳入研究管理中可以提高信任，产生参与倡导者，并确保一个更周到且文化敏感的方向。此外，与参与者进行清晰而诚实的沟通对于建立信任至关重要，对数据的法律保护和确保信息系统安全的技术方法也在其中起着重要作用，参与者需要相信他们的数据是安全且隐私的。

　　综上所述，支持精确医疗的技术已经在改变医疗保健，但是医学进步的许多好处却并非总是惠及所有人。生物医学方法、计算算法和高分辨率数据的可用性将在未来十年内急剧增加。实施大胆的国际合作计划，吸引不同群体的参与者和科学家，深入测量群体数据，广泛提供临床和研究数据，在真正的学习型医疗保健系统中，将这些知识应用于临床实践，这一切都终将使得精准医疗面向所有人群的愿景实现，未来可期。