胶原蛋白流失，皮肤衰老？这与“干细胞竞争”有关

　　“优胜劣汰，适者生存”——这是达尔文对于自然选择提出的一条普遍规律。

　　除了进化之外，这一“强者生存、弱者淘汰”的法则同样适用于器官和组织的发育、衰老。

　　在最新一期的《Nature》上，来自东京医科齿科大学的科学家们发表了一项最新研究成果，他们发现，皮肤得以保持年轻、完整，归因于“良性竞争”。而且，促成这一竞争的关键在于一种胶原蛋白。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-1085-7

　　皮肤中的干细胞

　　哺乳动物的皮肤分成表皮（epidermis）和真皮（dermis）两层，中间由一种轻薄的胞外蛋白——基膜（basement membrane）负责连接。其中，表皮细胞会持续更新，新细胞来源于表皮干细胞以及其他表皮更深处的祖细胞。这些干细胞会通过一种特定分化的多蛋白结构——半桥粒（hemidesmosomes）附着在基膜上。

　　通常，表皮干细胞会不断复制、分化，产生新细胞取代受损的老细胞。这一更新有利于维持皮肤的年轻。但是随着年龄的增长，干细胞会慢慢耗竭，再生能力衰退，皮肤也会随着衰老。

　　值得注意的是，XVII型胶原蛋白是半桥粒的主要成分之一，由COL17A1基因编码，因此也被称为COL17A1蛋白。研究表明，COL17A1胶原蛋白的下降是皮肤衰老的标志。

　　胶原蛋白的流失，皮肤的衰老

　　在这项新研究中，Emi K. Nishimura教授和团队选取小鼠尾巴作为研究样本，因为这一部位的皮肤具有许多与人类皮肤相同的结构特征，也会逐渐衰老。

　　他们发现，小鼠尾巴皮肤中半桥粒的数量会随着年龄的增长而减少，而且，这种减少与COL17A1蛋白低水平有关。COL17A1是小鼠体内半桥粒的最不稳定成分，最终会阻止半桥粒结构的形成。

　　在人类皮肤中，这一蛋白同样重要，当面对紫外线暴露后，COL17A1蛋白会迅速降解。这也印证了“为啥防晒抗衰老很重要”的理论。

　　进一步研究发现，在年轻小鼠中，相比于表达高水平COL17A1蛋白的干细胞，COL17A1蛋白表达水平低的干细胞更加容易被“淘汰”——从基膜上脱落。这一“竞争”有利于维持皮肤的年轻和完整。

　　但是，随着年龄增长，辐射以及某些遗传因素等条件会导致COL17A1胶原蛋白水平降低，之前的良性竞争就会消失——因为COL17A1蛋白表达水平高的干细胞会越来越少，竞争不过衰老细胞。这会促进COL17A1蛋白表达水平低的干细胞复制、更新。这是一个恶性循环，最终导致干细胞耗尽，皮肤会随之衰老。

　　当研究人员通过基因修饰恢复COL17A1表达后，表皮干细胞的竞争会随之恢复，从而部分缓解了皮肤衰老。

细胞竞争在皮肤保持年轻、衰老中的变化（图片来源：Nature）

　　总而言之，以上研究表明，COL17A1胶原蛋白通过促进干细胞“竞争”，从而维持皮肤组织的完整和健康。这类似于“适者生存”，有效“驱逐”较弱的细胞，同时鼓励复制较强的细胞。

　　但是，衰老的过程会让COL17A1水平降低、耗尽。这会促使较弱的细胞生存下来、复制，从而让皮肤状态更差，更容易受损且愈合较慢。

　　如何对抗皮肤衰老？

　　在确定COL17A1的重要性之后，研究团队试图寻找“刺激它”的方法，也就是寻找启动皮肤抗衰老的关键化合物。

　　最终，他们找到了两种化合物——Y27632和夹竹桃麻素（apocynin），证实它们可以诱导COL17A1的表达，而且能够促进小鼠皮肤的伤口愈合。这一意味着，这两类化合物有望在促进皮肤再生、对抗衰老上发挥潜能。

　　当然，这些结果基于动物试验，都是“原理论证”，并不是胶原蛋白的“软宣传”。Nature评论认为，这项成果是“皮肤再生和抗衰老药物研发”领域的一大重要进展。未来，我们期待更多的临床工作。

　　参考资料：

　　Elimination of unfit cells in young and ageing skin

　　Stem cell competition orchestrates skin homeostasis and ageing