芪参健骨颗粒的制备工艺及急性毒性研究

制剂工艺是指应用质量源于设计QbD的理念来指导制剂处方、工艺开发程序，并以产品质量目标为开发导向，通过结合研究保证产品的安全性、有效性和质量可控性。制剂工艺外包是一些CRO公司提供的服务之一，有的医药公司会将创新药API和制剂研发生产中的一部分业务或全部业务委托给CRO公司去做。芪参健骨颗粒是治疗股骨头坏死的中药新药，该药开发具有较好的临床基础，为了保证该制剂的质量和临床用药安全性，需要对其进行制剂工艺和毒理学研究，以确定芪参健骨颗粒的最佳制剂工艺及其安全性。

在制剂工艺研究中，目前颗粒剂常用的制粒方法有：湿法制粒、干法制粒、流化床制粒、喷雾制粒、熔融法制粒等，湿法制粒技术应用最广泛。干法制粒不加入任何液体，靠压缩力的作用使粒子间产生结合力，干法制粒需要特殊的设备，在实际生产中只有少部分产品使用此法。流化床制粒技术、喷雾制粒、熔融法制粒在实验室研究中应用不多。美迪西是一家综合性的生物医药研发服务公司，提供制剂工艺外包服务，其特有的“定制化”工艺研发模式致力于为客户提供快捷高效的服务，能够让客户尽早得到API以便展开临床研究。

1、芪参健骨颗粒的制备工艺

进行芪参健骨颗粒的制备工艺研究的目的是优选芪参健骨颗粒的制剂(成型)工艺，方法是以吸湿率、成型率、溶化性、休止角和制粒难易程度为评价指标，单因素试验考察辅料的种类及用量、混合辅料的配比、润湿剂浓度及用量的影响，并采用正交试验法进一步优选制剂工艺条件。

结果发现芪参健骨颗粒最佳制粒工艺条件为:浸膏粉与辅料(糊精∶乳糖=2∶1)按4∶1的比例混合均匀，加1%甜菊素，以90%乙醇为润湿剂，润湿剂用量为辅料与浸膏总量的30%。最终得出优选的制剂工艺制备的成品颗粒流动性好,吸湿率、成型率、溶化性、休止角均符合要求，为芪参健骨颗粒制粒工艺条件的确定提供了科学的实验依据。

2、芪参健骨颗粒的毒性研究

进行芪参健骨颗粒的小鼠急性毒性研究，选用SPF级ICR小鼠100只、雌雄各半，按体重随机分成空白对照组、试药1组、试药2组、试药3组和试药4组，每组20只，雌雄各半。根据预实验结果，以1．25倍间距设计给药剂量，各试药组小鼠分别灌胃给予剂量为256、320、400及500g生药/kg芪参健骨中试流浸膏药液，给药前禁食不禁水12h，给药后即刻观察小鼠的反应情况，包括小鼠外观、行为活动、精神状态、食欲、大小便及其颜色、皮毛、鼻、眼、口有无异常分泌物和死亡情况，死亡动物及时尸检，肉眼观察有无病变脏器。并于给药第1天每隔30min观察1次，之后每天观察1次，连续观察14d，记录动物毒性反应、体重变化及死亡分布情况。以体重变化、毒性反应及死亡情况，综合评价实验结果。

实验结束，处死所有小鼠，剖检作肉眼观察，若肉眼观察有病变脏器，以一般反应、体重、死亡综合评价。以Bliss法分别计算药物对雌雄小鼠的半数致死量（LD50）及95%的可信限、5%致死量（LD5）和95%的致死量（LD95）。

各试药组小鼠分别灌胃给予不同剂量的芪参健骨中试流浸膏药液后，出现自发活动、探究、梳理毛发、运动减少，竖毛、体凉、皮肤血於或苍白、拉稀的现象，各药物组均有小鼠死亡，解剖后肉眼观察发现，大小肠有胀气和充水，肺脏有一定的淤血。实现结束后，处死所有各组小鼠，解剖并肉眼观察，未发现有病变脏器。结合急性毒性研究的试验结果发现芪参健骨颗粒的临床用药剂量是安全的。