郭天南：藏在尿液中的新冠肺炎病情“密码”

　　团队从尿液中筛选出20个蛋白质标志物并建立模型，成功实现了对轻、重型新冠肺炎患者进行分类预测。该研究表明，从新冠肺炎患者尿液中获取的蛋白分子可以灵敏地反映机体的病理状态。

　　近日，西湖大学生命科学学院郭天南实验室与合作团队在《细胞》子刊《细胞报告》发表最新研究成果：联合团队从尿液中筛选出20个蛋白质标志物并建立模型，成功实现了对轻、重型新冠肺炎患者进行分类预测，同时有针对性地提出了新冠肺炎患者存在潜在肾损伤的证据。

　　该研究表明，从新冠肺炎患者尿液中获取的蛋白分子可以灵敏地反映机体的病理状态。

　　正常尿液中包含数千种微量蛋白，它们与机体免疫和代谢密切相关。相比血清、组织等，尿液的获得无需专业采集手段，可以满足日常对健康实时监测的需求。

　　尿液信息量巨大　算法模型提炼出预测值

　　鉴定新冠肺炎患者的轻、重型，对于开展治疗尤为重要。

　　据了解，该联合团队通过对1494个血清蛋白、3854个尿液蛋白、903个血清代谢物和1033个尿液代谢物进行定量研究分析，发现尿液中的蛋白分子量分布与全人类蛋白组的蛋白分子量分布一致，即尿液样本不会遗漏某一类蛋白而导致信息丢失。而且尿液蛋白对于轻、重型新冠肺炎的区分能力与血清蛋白基本一致。

　　“运用蛋白组学和代谢组学的分析手段，我们对新冠肺炎患者组以及健康对照组人员的尿液、血清样本进行了系统研究对比。”郭天南介绍，从蛋白层面分析，轻、重型新冠肺炎患者组患者单位体积的尿液蛋白含量较健康组明显升高，这个结果提示，尿液可能会更灵敏地反应机体疾病水平的变化。

　　医学上倾向于通过具体数值来判断健康状态，比如测体温、血压等。尿液中信息量大，但不同种类蛋白的数值显然不够直观。为此，联合团队建立了基于20个尿液蛋白的机器学习模型进行运算转换。

　　“可将这一算法模型理解成一个函数，输入‘X’‘Y’‘Z’等数值，能得出一个用于评判的预测值。”郭天南介绍，预测值有个数字区间，从低到高与轻、重型新冠肺炎患者情况相对应。在重型新冠肺炎患者的恢复过程中，该模型的预测值随着时间的延长逐渐降低；而在轻型新冠肺炎患者的恢复中，预测值趋于平缓且无明显变化。该项研究结果进一步证实了这20个尿液蛋白具备对新冠肺炎轻、重型进行分类预测的潜力。“团队已研发出特制试剂盒，用于尿液样本采集和高效送检。”郭天南说。

　　蛋白失调损伤肾脏　免疫紊乱触发系列问题

　　细胞因子是一类主要由免疫细胞合成、分泌的蛋白质。其中，细胞因子CXCL14参与调控体内许多生物学过程，如炎症免疫反应，肿瘤相关的血管生成等。

　　不受控制的先天性炎症反应引起的细胞因子风暴，是导致新冠肺炎患者高死亡率的主要原因。因此，联合团队着重关注了血清和尿液中细胞因子的变化，对124个血清细胞因子和197个尿液细胞因子进行了定量研究。

　　淋巴细胞减少症在新冠肺炎患者中很常见，且与患者病情的严重程度密切相关。研究发现，在尿液中，细胞因子CXCL14的含量与新冠肺炎患者的淋巴细胞计数具有显著的相关性，或可成为生物标记物，用于指示新冠肺炎病情的严重程度。

　　值得关注的是，该研究通过差异通路分析，得到了许多在差异表达通路中频繁出现的蛋白。其中Rho GTP酶家族的CDC42、RAC1/RAC2和RHOA频繁出现。

　　“此外，肾脏足细胞肌动蛋白的动态调节需要消耗大量三磷酸腺苷（ATP）。”郭天南介绍，代谢组学数据显示，ATP代谢的产物——腺苷含量在重型新冠肺炎患者的尿液中明显降低，这进一步表明患者体内可能存在足细胞运动障碍和潜在的肾脏损伤。

　　联合团队研究发现，像其他病毒感染一样，新冠病毒会通过打破体内氧化和抗氧化系统之间的平衡而引发氧化应激反应。基于多项线索，该研究推测出患者体内新冠病毒引起的免疫紊乱触发的炎症反应、凝血反应以及细胞纤维化最终损伤了肾组织。

　　“临床数据显示，重型新冠肺炎患者的各型肾损伤指标虽然仍在正常范围内，但是相对于健康对照组，已经发生了显著的改变。”郭天南说，研究表明，新冠病毒可能造成患者肾脏损伤，需要密切关注新冠肺炎患者肾损伤的临床指征，并在新冠肺炎康复后保持对其肾脏功能的跟踪观察。