2025年版《中国药典》实施有关事项解读（二）

第二部分国家药监局药品审评中心

问题：根据ICH Q3D指导原则及2025年版《中国药典》，如何进行化学原料药中元素杂质的评估和控制？

回答：

一、基本考虑：

对于单独审评及关联审评的化学原料药的上市申请及已上市化学原料药上市后管理，原料药生产企业应按照ICH Q3D所述元素杂质风险评估与控制的原则，及ICH Q9、Q10和Q11等所述的风险管理原则开展风险评估并拟定控制策略。

对于新报上市并在原辅包登记平台登记的化学原料药，建议在申报资料3.2.S.3.2部分提供元素杂质风险评估总结报告，全面记录风险评估的过程和结论，明确支持性信息及数据。

多批次样品的元素杂质检测结果是支持性信息的一部分，不能代表全部的风险分析评估。

对于研究资料随制剂一并申报、未在原辅包登记平台登记的化学原料药，可选择在关联制剂中对元素杂质进行评估和控制。

原料药生产企业应加强原料药的生命周期管理，持续关注原料药上市后变更（如，物料、工艺、设备、包材等因素）对元素杂质控制的潜在影响，必要时（如，当变更引入了新的元素杂质或可能导致已有元素杂质水平发生变化等）重新进行元素杂质风险评估并完善控制策略。

已上市化学原料药申请相关变更时，应当准确理解ICH Q3D对元素杂质的控制理念和要求内涵，系统开展风险评估，建立可靠的分析检测方法，基于风险进行科学控制。不能仅以部分批次的元素杂质检测结果，作为删除重金属/元素杂质检查项的依据。 另外，制剂上市许可持有人应高度关注所用原料药的元素杂质的风险评估及研究情况，必要时在制剂生产工艺信息表原料药内控标准中进行元素杂质的合理控制，以确保制剂中元素杂质最终能够符合ICH Q3D的要求。 

二、风险评估和控制策略

1、元素杂质的评估范围：

应按照ICH Q3D的要求对原料药（包括起始物料）制备过程中有意添加的元素，以及可能存在的非有意添加的元素进行风险评估。此外，如果后续可能存在风险更高的制剂（如不同给药途径、最大日剂量、用药周期等），建议考虑风险最高的情况。根据风险评估和研究结果确定原料药可适用的制剂。

2、元素杂质的可接受浓度限度：

元素杂质的可接受浓度限度建议参考ICH Q3D中所述的原则及PDE值来确定。当后续制剂的日摄入量小于等于10g或制剂最大日摄入量和/或给药途径尚不确定时，推荐采用ICH Q3D方法1确定原料药中各元素杂质评估的可接受浓度限度，并建议考虑风险最高的日摄入量和给药途径等情况。当后续制剂的日摄入量超过10g，或日摄入量小于10g但在代表性原料药成品中实测水平高于方法1确定的限度，可选择采用ICH Q3D方法2a，以制剂可能的实际最大日摄入量来确定可接受浓度限度。采用该方法需提供充分的理由。在证明已尽力降低元素杂质至实际可达到的最低水平的前提下，确定的可接受浓度限度仍无法符合上述原则的，也可参考ICH Q3D在关联制剂中进一步评估。

3、元素杂质的实测水平：

需至少提供连续3批具有商业化代表性的或连续6批代表性中试规模的原料药成品中元素杂质的检测结果，鼓励提供更多批次的商业化代表性数据。对于矿物等来源原料药，建议提供更多批次的检测数据。需建立具有专属性和灵敏度的方法（如，ICP-MS、ICP-OES等）对元素杂质进行测定，并进行科学的方法学验证，关注样品前处理方法和方法的准确度。对于建立控制策略所涉及的元素杂质分析方法也应进行必要的方法学验证。

4、元素杂质的控制策略：

建议在比较原料药成品中元素杂质实测水平与相应可接受浓度限度的基础上并结合工艺生产能力加以讨论，基于风险评估结果拟定控制策略，以确保原料药成品中元素杂质水平持续符合要求。可能的控制策略包括但不限于以下情形：

（1）如果所有或部分代表性批次原料药成品中元素杂质的实测水平超过可接受浓度限度，需通过优化工艺使其水平降低至可接受浓度限度以下。

（2）如果所有或部分代表性批次原料药成品中元素杂质的实测水平超过可接受浓度限度的30%，建议在原料药质量标准中进行控制。

（3）如果在原料药生产过程的最后一步反应涉及有意添加的元素杂质，原则上需在原料药质量标准中对其进行控制。但若能够证明其在原料药成品中可始终且稳定地清除至可接受浓度限度的30%以下（即在连续的3批具有商业化代表性的或连续6批代表性中试规模的原料药成品中的实测水平低于可接受浓度限度的30%），可不在原料药质量标准中进行控制，但建议增加过程控制或订入放行标准。

（4）除情形（3）之外的元素杂质，若能够证明其在原料药成品中可始终且稳定地清除至可接受浓度限度的30%以下（即在连续的3批具有商业化代表性的或连续6批代表性中试规模的原料药成品中的实测水平低于可接受浓度限度的30%），可不在原料药质量标准中进行控制，但对工艺中有意添加的元素杂质建议结合工艺生产能力酌情增加过程控制或订入放行标准。

（5）对于拟订入质量标准中的元素杂质，其限度可参考ICH Q3D的原则和根据本共性问题确定的可接受浓度限度制定，并应反映实际工艺生产能力。在元素杂质可能会影响药品其他质量属性（如，对原料药有催化作用等）的情况下，需要拟定更严格的限度，并提供确定依据。